创新速递｜“魔法子弹”ADC药物筛选全解析

李佳星胡玲红胡宇豪 2022-12-10

抗体偶联药物（ADC）通过将具有细胞毒性的有效载荷偶联到抗体上从而使靶向化疗的概念重新焕发生机。

1. 概要

复杂的ADC胞内毒素传递过程的第一个阶段是ADC药物的内吞，分析靶受体和ADC的内吞作用可以极大地促进临床前研究、临床转化和患者治疗效果。

2. ADC发展历程

早在20世纪初，德国科学家保罗·埃尔利希就已经提出了ADC的概念，但是受限于当时落后的技术条件，ADC长期停留在概念阶段。2011年8月19日FDA批准Adcetris治疗霍杰金淋巴瘤（HL）和系统性间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）；2013年罗氏的恩美曲妥珠单抗（T-DM1）在美国上市，标志着ADC药物研发技术真正成熟并取得商业化成功。

2017~2020年是ADC药物快速发展的时期。2017年上市的奥英妥珠单抗Besponsa用于治疗复发或难治性前B细胞急性淋巴细胞性白血病; 次年，莫塞妥莫单抗作为一种冻干粉剂的ADC药物上市；2020年4月，Trodelvy获得美国FDA加速批准,是FDA批准的第一个专门治疗复发或难治性mTNBC的ADC药物，也是FDA批准的第一个以Trop-2为靶点的ADC药物。

随后ADC药物发展进入成熟期。2020年1月，T-DM1获得NMPA批准在中国上市，开启了中国ADC药物元年，2022年4月24日，阿斯利康&第一三共联合开发的德喜曲妥珠单抗（DS8201）在中国申请上市。两年时间，中国ADC药物市场从无到有，快速加入全球ADC药物市场。

3. ADC市场表现

▶3.1. 销售额

全球ADC药物市场增长迅速。2014年全球ADC药物市场规模为4.6亿美元，2020年ADC药物市场已增至25.1亿美元，复合增长率约为32.9%；预计2025年ADC市场体量可以达到210.7亿美元，复合增长率超过50%。

▶3.2. 临床靶点

表1. 临床阶段有1-2个ADC药物的靶点

热门靶点的临床进展如图所示，Her2靶点在研的ADC药物有23个，EGFR和FRA靶点在研的药物有7个。临床阶段有1-2个ADC药物的靶点见表1。差异化布局，寻找合适的药物靶点已经成为ADC研发企业争夺的热点。

▶3.3. 临床阶段

表2. 临床III期和批准上市的ADC药物信息

目前，处于上市的ADC药物有8个；临床III期的ADC药物有14个，临床II/III期的ADC药物有2个，临床III期和批准上市的ADC药物信息见表2，随着全球ADC药物获批数量的增多，可以预见，在中国政府鼓励创新和加快临床急需药品进入中国的政策环境下，将有越来越多的国内药企开始布局ADC药物研发，ADC药物研发会进入高速发展的时期。

4. ADC药物筛选关键点、原理

▶ 4.1. DS-8201

8月12日，美国FDA宣布，加速批准阿斯利康和第一三共联合开发的ADC药物Enhertu（DS-8201）扩展适应症，用于治疗携带激活性HER2突变的无法切除或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。这是FDA批准治疗HER2突变NSCLC的首款药物。

值得一提的是，这是FDA批准治疗HER2突变NSCLC的首款药物。此前，FDA已批准DS-8201用于HER2低表达或阳性乳腺癌和胃/胃食管交界（GEJ）腺癌患者。

在今年的ASCO大会上，DS-8201为HER2低表达乳腺癌患者的命运带来转机。根据临床结果，DS-8201将HER2低表达乳腺癌患者无进展生存期延长了半年，总生存期延长了10个月。

DS-8201首次突破HER2界限，这不仅是它一个人的成功，更称得上是HER2靶点研发的一大里程碑事件。