生物制药抄底时机到来：赛道全景图谱及潜力项目巧选

2022-10-25

前不久，全球首款吸入用新冠疫苗在中国获批作为加强针纳入紧急使用的消息，引发了各国科学界及各大媒体的广泛关注，让这种全新的新冠疫苗接种方式进入公众视野。

*耶鲁大学知名学者岩崎明子在其个人社交账号发布了世界首款吸入用疫苗获批的消息，并贴图展示体验者用口部含住雾化杯杯口，通过“吸入”疫苗进行接种

近期，有关吸入用新冠疫苗获批的信息被广泛报道和转载。吸入疫苗为何受到如此广泛的关注，口腔吸入和鼻喷疫苗到底有何不同，两者所产生的黏膜免疫反应一样吗？今天我们就一起聊聊这些内容。

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吸入用新冠疫苗为什么受到如此广泛的关注？

原因有两方面。一方面，由于奥密克戎变异株极具免疫逃逸能力，且具有明显的上呼吸道感染特性，使得以诱导循环IgG抗体为主的肌注疫苗难以预防病毒的感染。

另一方面，通过吸入用新冠疫苗来诱导分泌型IgA为主的黏膜免疫抗体，在病毒有可能感染部位阻断新冠病毒的感染和传播，成为预防感染的关键步骤。

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吸入疫苗和鼻喷疫苗有何相同之处？

无论是吸入疫苗还是鼻喷疫苗，它们最重要的一个优势是能够激发出强大的黏膜免疫。

鼻咽部是新冠病毒侵入到人体的第一个部位，但肌肉注射疫苗诱导的IgG在该部位分布水平极低，也就难以抵抗病毒的侵入。

经口鼻吸入疫苗可以诱导出呼吸道黏膜特有的分泌型IgA抗体，以弥补肌肉注射接种后中和抗体和IgG在口鼻咽喉部位分布水平极低的问题，从而使人体可以将新冠病毒阻隔在其入侵部位。因为奥秘克戎变异株一个突出特点是具有更强的传染力、扩散性及逃逸性，且极易造成大面积传播，所以使得口鼻吸入疫苗的需求更为迫切。

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有没有两种疫苗免疫效果对比的研究？

我们来看这几项相关研究。

首先来看吸入用新冠疫苗的动物研究。2022年1月，传染病领域期刊《新兴微生物与感染》（Emerging Microbes & Infections）发表题为《抗SARS-CoV-2的雾化吸入腺病毒载体疫苗在恒河猴中的安全性、黏膜和全身免疫原性》文章^[1]。

这项研究通过 鼻内、雾化吸入和气管内气溶胶给药 ，从而评估不同黏膜免疫方式的效果。研究证实了雾化吸入在三个方面的显著优势：

第一、与其它给药途径相比，雾化吸入动物组引起的IgG和IgA反应均显著更强；

第二、雾化吸入组显示出最佳的免疫持久性；

第三、雾化吸入方式接种引起了强大的系统和黏膜免疫反应，同时体现出对原始毒株和德尔塔变异株强烈的中和能力。

其次是今年6月加拿大麦克马斯特大学发表于《免疫学前沿》的一篇研究文章，文章题为《科学家证明吸入疫苗比鼻喷雾剂具有更好的保护作用》^[2]。 研究发现，吸入疫苗比鼻喷疫苗能够提供更好的保护、激发更强的免疫反应。 研究人员报告说，鼻喷雾剂主要到达鼻和喉，而吸入的气溶胶通过鼻道，将其输送到气道深处，在那里它们可以诱导广泛的保护性免疫反应。

*图片源自加拿大麦克马斯特大学官网；两者的主要区别在于吸入疫苗可抵达肺部，因此可激发更强烈的免疫反应，鼻喷疫苗无法到达肺部

最后再来看一个关于鼻喷疫苗的新消息。本月11日，阿斯利康牛津鼻喷新冠疫苗初步临床试验失败的消息被报道传播。评论称，一个可能问题是 大多数喷雾最终可能会被吞咽并在胃中破坏，而不是刺激鼻子、喉咙和肺部的免疫系统。 为了解决这个问题，可以考虑更高的浓度输送或重新配制，以便更多的液体黏附在呼吸道内壁上。

美国医药媒体Endpoint News报道

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吸入疫苗和鼻喷疫苗还有哪些不同？

接种方式不同

①吸入疫苗通过“口腔吸入至呼吸道”的方式进行接种。

图片来自央广网

②鼻喷疫苗通过鼻腔喷射器的方式接种：

图片来自科学网站pulse Headlines

在人体中产生免疫作用的面积不同

①吸入疫苗可使雾化后的疫苗经过呼吸道，最终到达肺部，而肺部的黏膜免疫面积接近140m²，相当于一个住宅大户型的面积；

②鼻喷疫苗发挥作用的部位主要是鼻腔和咽喉，而鼻黏膜面积只有160cm²，与前者吸入疫苗相差一万倍。

如果我们用一个形象的对比，吸入疫苗和鼻喷疫苗在人体所作用的面积，就可以看成是标准足球场和一个角球区的面积对比（见下图）。要知道，更大的黏膜面积使得进入肺部的疫苗能够更充分地激发机体的免疫应答。

所产生的雾化颗粒粒径大小不同

不同颗粒粒径所沉积的人体部位是有差异的，会影响免疫结果。具体而言，我们可参考《雾化吸入疗法在呼吸疾病中的应用专家共识》中对不同颗粒粒径所沉积部位的表述^[3]：

5-10微米颗粒：主要沉积于口咽部；

3-<5微米颗粒：主要沉积于肺部；

<3微米颗粒：50%~60%沉积于肺泡。

我们再来看吸入疫苗和鼻喷疫苗所产生的颗粒粒径大小：

①吸入疫苗： 将疫苗雾化为低速、均匀、大小一致、中位粒径3微米的气溶胶颗粒，可深入肺部并达到理想的肺内沉降率，以诱导免疫反应。

图片来自微信公众号“雾优”

②鼻喷疫苗： 鼻喷雾剂所产生的液滴粒径基本在25~200微米^[4]，而这种粒径的液滴只能沉积于鼻咽部，这是鼻喷疫苗无法抵达肺部的原因之一。

小结

无论是吸入疫苗还是鼻喷疫苗，都是对接种方式的探索与创新，正如前文所说，它们最大的优势就在于可以模拟病毒自然感染人体的过程，在呼吸道产生黏膜免疫，从而真正起到预防感染的作用。据伦敦健康分析公司Airfinity统计，全球约有100种黏膜免疫的新冠疫苗正在开发中。其中，大约20种已经在人体中进行临床试验。

参考资料：

1.Xu F, Wu S, Yi L, et al. Safety, mucosal and systemic immunopotency of an aerosolized adenovirus-vectored vaccine against SARS-CoV-2 in rhesus macaques. Emerg Microbes Infect 2022; 11(1): 438-41.

2.https://brighterworld.mcmaster.ca/articles/going-all-the-way-scientists-prove-inhaled-vaccines-offer-better-protection-than-nasal-sprays/?utm_source=Facebook&utm_medium=Social&utm_campaign=BrighterWorld2022-23&utm_content=NA&dclid=CObEw7TEi_oCFUPB3godHdEBMg

3.中华医学会呼吸病学分会《雾化吸入疗法在呼吸疾病中的应用专家共识》制定专家组.雾化吸入疗法在呼吸疾病中的应用专家共识[J].中华医学杂志,2016,96(34):2696-2708

4.Kushwaha, S. K., Keshari, R. K., & Rai, A. K. (2011). Advances in nasal trans-mucosal drug delivery. Journal of applied pharmaceutical science, (Issue), 21-28.

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来源 | 药渡

责任编辑 | 许飞

审核人 | 何发

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