生物制造商将利用过程控制和监测方面的创新来加快药品的监管审批

简而言之，控制不力的生产过程将导致产品的变异性，并可能使患者处于危险之中。相比之下，控制良好的生产过程会产生一致的产品，可以真正挽救生命。这种一致性是制造商必须向监管机构展示的化学、制造和控制策略的重要组成部分。

“就获得药物批准而言，仅靠临床结果是不够的，”都柏林国家生物工艺研究与培训研究所(NIBRT) 的数字化经理 Mohamed Noor博士强调说。“监管机构希望确保开发商的临床生产可以转化为稳健的商业化生产，在整个生命周期中一批又一批地一致进行。”

但在工厂中实现过程控制可能是一项艰巨的技术任务。

“生物过程控制不仅仅是自动化，”德里印度理工学院DBT 生物制药技术卓越中心协调员 Anurag Rathore 博士说。“它包括系统架构、软件应用程序、硬件和接口等方面，所有这些都根据需求进行了优化和编译。这需要在牢记工艺要求、生产成本、监管限制和数据采集的同时完成。”

改进过程控制

任何控制策略的基础都是过程理解。而且，根据ICH 的 Q8 指南，建模是产生过程理解和满足监管机构对质量源于设计（QbD）的期望的最佳方式。模型应描述工艺参数与药品质量和性能属性之间的关系。

统计模型 - 基于可用数据的预测 - 已被证明是迄今为止最流行的方法。许多制造商已经使用基于数据的模型来指导开发、放大和过程控制。但它们的预测能力仅限于可用数据的范围，并且需要大量的实验工作。

正如赛诺菲 (Sanofi) 高级科学家 Angela Li 博士所警告的那样，“使用规模缩小模型来预测放大性能的传统数据驱动方法无法提供系统知识或对过程的物理理解，因此，用于在规模放大期间做出预测时，容易出错。”

出于这个原因，机械模型 - 基于已知原理而不仅仅是数据的假设 - 越来越受欢迎。机械模型“可以提供系统的完整描述、更高的预测能力，以及在校准空间之外很好地推断的潜力，”Li解释道。“它们是预测规模放大工艺性能的宝贵工具，从而降低大规模生产运行的风险。”

使用机械模型

除了规模放大之外，机械建模还可以帮助工程师更好地表征 - 从而理解 - 生产过程。例如，它们可以成为表征和理解设计空间的宝贵工具。

“机械模型，”Li补充说，“是高保真模型，允许用户在没有实验工作的情况下模拟成百上千的实验，提供更准确的设计空间图。”

她将它们与传统的实验设计方法进行了比较，例如中心组合设计，其只选择设计空间中的几个实验点。“数据分布得如此之薄，以至于错过一个实验点可能会扭曲结果，”她指出。“而且，复杂的生物过程通常不能用简单的二次方程来完全描述。”

Li 指出，机械模型已开始用于工厂车间的日常运营。“机械模型可以集成到过程自动化控制系统中，”她详细说明，“与过程分析技术一起，它们可以用于实时过程监测。它们在整个产品开发生命周期中都很有用，包括工艺优化。”她补充说，它们可以增强对过程的理解，支持质量源于设计的过程表征研究，并抵御大规模临床和商业生产运行的风险。

数字孪生的“抱负”

赛诺菲疫苗化学、制造和控制团队的Li 及其同事使用机械方法来模拟层析工艺。“该模型提供了对设计空间的理解，”她说。“此外，该模型准确地模拟了中试规模放大层析运行。”除了支持工艺规模放大之外，该模型（称为“数字孪生”）还提供了一个概念验证演示，说明层析机械模型如何促进基于计算机的工艺开发和表征。

数字孪生是工艺的计算机模型。它们是费城Jefferson生物工艺研究所副所长 Parviz Ayazi-Shamlou 博士的主要研究重点，他解释说，在开发过程中，数字孪生可以为过程控制提供信息。

例如，Ayazi-Shamlou建议为生物反应器创建数字孪生将使生物工艺工程师能够完全在计算机上设计和操作细胞培养操作。“一旦得到证实，”他解释说，“这种数字孪生可用于帮助工艺开发和优化，回答‘如果会怎样？’有关操作的问题，并询问过程偏差，从而显著减少实验工作、时间和成本。”

他指出，“数字孪生技术的另一个重要用途是培训下一代生物工艺科学家和工程师，就像今天用于培训飞行员的航空模拟器一样。”

人工智能控制

在某些行业，在生产中使用人工智能（AI）几乎已成为常态。根据麻省理工学院最近对 11 个行业（包括制造、消费品和零售行业）的调查，质量控制是人工智能的第三大最常见用途。

人工智能还被发现了在生物制药生产中的应用，尽管方式更为有限。“大多数用途都集中在改进单个单元操作的过程控制上，”工业软件公司Basetwo AI的联合创始人Kiefer Eaton 解释说。其中包括以生物反应器为中心或以层析柱为中心的操作，它们执行生物生产线的主要上游和下游工艺。

此外，只要提供正确的培训数据和 IT 基础设施，就可以使用 AI 控制整个生产过程。“制造商可以通过串联每个单元操作的数据并在单元操作之间汇集模型输出来对整个生物工艺设施进行建模，以实现我们所谓的‘整体建模’，”Eaton详细说明。他指出，Boehringer Ingelheim 科学家最近编写的一篇综述，讨论了整体建模的例子。

“这种整体模型可用于识别生产过程中的瓶颈或实现更复杂的整厂优化，”Eaton继续说道。例如，如果下游纯化步骤得到改进（例如，在生物药的情况下，通过防止聚集或不希望的翻译后产物模式），牺牲上游工艺中产品产量的局部损失，可能会导致更高的最终产品产量。

全流程人工智能控制的潜在好处是显著的。与传统的数据驱动方法相比，一个关键优势是能够更准确地建模和理解过程 -即使是实时的。

“在 Basetwo，我们专注于将机器学习或人工智能与工程知识相结合，以构建混合过程模型，该模型可以比任何传统的机械或数据驱动方法更好地学习过程动态，”Eaton解释道。“在高层次上，这些模型在工程环境中利用人工智能的力量来更好地从过程数据中学习。”

Eaton预计，除了提高过程可见性之外，这些模型还将能够预测过程将如何随着时间的推移而发展。这将使制造商能够预测何时最好地进行收获或转染。重要的是，它还会在批次或工艺偏离规格时发出警报，让工程师有足够的时间确保在发生偏差或产品产量或质量受到影响之前实施纠正措施。

人工智能的障碍

Jefferson生物工艺研究所工艺开发和运营主管Cameron Bardliving 博士的看法略有不同。尽管Bardliving 同意人工智能可以在过程控制中发挥更大的作用，但他指出仍然存在与产品相关的挑战需要克服。

Bardliving 将生物制药与其工艺环境之间的“异常敏感”关系列为更广泛使用人工智能的主要障碍之一。“先验地预测生物药的关键质量属性是一项挑战，”他说，“而且由于缺乏关于结构-功能-过程三角形的第一性原理知识，因此很难创建一个完全可预测的基于AI 的模型，即该模型可以在生产环境中使用。”

尽管将全人工智能引入生物制药生产相对缓慢，但已经取得了很大进展。此外，多方面的工作仍在继续，以使未来完全集成的、基于人工智能的智能生产工厂成为现实。最终，任何生物生产过程的目标都是满足监管机构提出的质量设计要求。

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原文：G.J.Macdonald. Digital Twins and AI Reshape Biopharmaceutical Manufacturing. GEN, 2022, 42, 8.