生物制药连续生产 (BCM) 的一个经常被忽视的方面是与类似的批次工艺相比，它对环境的影响。人们普遍认为，生产模式的选择会对环境和地球健康产生直接影响，尽管已经做出了一些努力来量化生物制药生产对环境的直接影响，并比较批次与 BCM 工艺，但对这一主题的彻底评估是必要的，因为目前对 BCM 系统各个组件的影响的零碎理解可能会导致关于其对环境影响的错误信息。例如，在 BCM 工艺中对一次性生产设备（一次性技术，或 SUT）的严重依赖可能会让人产生这样的印象，即它们比同类批次工艺更不可持续，即使耗材只是整体环境影响的一小部分。在本文中，我们将以单克隆抗体 (mAb) 为例，回顾与固定设施批次生产工艺相比，使用 BCM 工艺的灵活设施对环境影响的一些已发表内容（图 1）。

图1. 上图描绘了使用 SUT 的 BCM工艺，而下图描绘了具有类似产量输出的mAb固定设施批次生产工艺。图标旨在表示工艺的输入和输出量，包括材料、能源、水、最终产品和废物流。

评估生产工艺的环境影响

有许多因素会影响生物生产过程对环境的影响，包括水和电的使用方式、生产设施的物理足迹以及工艺的效率。行业已经努力开发了对生物生产过程的环境影响的定量评估方法。工艺质量强度 (PMI) 是用于评估生产过程效率的指标（表 1）。该指标评估生产 1 kg输出材料所需的工艺的总质量输入（以kg为单位），虽然它不考虑一个工艺的所有环境影响，但可以作为两个相似工艺之间的初始比较。

使用发酵罐或生物反应器的生物生产工艺的 PMI 明显高于用于生产小分子活性药物成分 (API) 的工艺。小分子 API 工艺的平均 PMI 为 100至 200 kg/kg。而据估计，平均而言，生产 1 kg mAb 输出需要 7,700 kg输入。此输入包括用于制备培养基和缓冲液的水、原材料以及生产工艺中使用的任何其它耗材。然而，PMI 用作对环境影响的评估时的一个弱点是，它没有考虑生产过程中未直接使用的其它因素，例如用于清洁设备的水、用于为设施供电的电力或生产过程中产生的废物。因此，需要其它的指标来解释这些环境影响因素。

表 1. 环境影响指标

用于测量环境影响的其它更具包容性的方法包括生命周期评估 (LCA)、累积能源需求 (CED) 和全球变暖潜能值 (GWP，表 1)。这些影响测量包括了其它因素，故而超出了 PMI 的限制。LCA 考虑了与工艺相关的历史数据，但评估较为费时费力，需要更多的环境影响数据。LCA 可用于检查从原材料提取到废物处理的整个过程对工艺生命周期的环境影响。LCA 研究要求明确定义系统边界，涵盖工艺的整个生命周期，编制一份清单，该清单需考虑一系列类别的环境影响，包括材料和能源利用。这种类型的评估可用于比较可能具有相似 PMI、但对环境的总体影响却大不相同的两个工艺的环境影响。其它测量，如 CED 和 GWP，也考虑了工艺的生命周期阶段。这些分析分为三个阶段，包括供应链阶段、使用阶段（实际生产，包括在线清洁/灭菌 [CIP/SIP]）和报废阶段，其中包括耗材的处置以及耐用组件的再利用和回收。这些环境影响的各种测量都可以用于评估生产工艺的整体环境影响。

无处不在的水

水是批次生物生产工艺对环境影响的最大影响因素。生物药中的用水量是小分子生产中用水量的 100 倍以上，并且可能占此类工艺的 PMI 的 90% 以上。据估计，典型的 20,000 L 批次 mAb生产工厂一年可以使用超过 150 万加仑的水。目前，下游纯化操作的层析步骤直接消耗了生产过程中最多的水。事实上，一项研究计算出单克隆抗体中的所有层析步骤消耗了抗体整体生产过程的 62% 的水，通过将层析步骤从三个减少到两个，该工艺的 PMI 可降低 50% 以上。在上游生产方面，用于细胞生长（在大型设施中可能是数万升）包含大部分直接用于这部分工艺的水。用于维持许多生物反应器生长温度的蒸汽加热加剧了上游用水量。上游工艺中直接用水的第二大贡献者是种子培养/生物反应器，用水而占总 PMI 的18%。此外，增加生物反应器的尺寸并不一定会导致整体 PMI 下降，因为趋势是大型生产罐的 PMI 更高。

除了对生物药生产用水的 PMI 有直接贡献外，还有大量的水用于清洗和消毒批次生产中使用的设备。不锈钢重复使用设备需要在批次或活动之间进行大量清洗，然后必须进行蒸汽灭菌 (CIP/SIP)。清洗过程需要大量的各种清洁剂，然后是多次用水冲洗。之后用更多的水进行蒸汽灭菌。CIP/SIP 操作在不锈钢设施的用水需求中占主导地位，占该工艺的 GWP 和 CED 的 40%。生物药生产工艺也使用注射用水 (WFI)，这是高度资源密集型的生产。市政用水经过软化、过滤，然后进行反渗透。然后进行紫外光处理和连续去离子处理，以生产纯化水，然后进行蒸馏以生产 WFI。一项研究使用 1.41 的转换因子来计算 WFI 与市政用水相比的 PMI 贡献，即与进入工厂的水相比，生产 WFI 所需的资源要多 41%，而且与同等的 BCM 工艺相比，批次工艺往往使用更多的 WFI。

BCM 工艺通常比批次工艺需要更少的水。在 25-L 批次模式工艺和 25-L 连续模式工艺的头对头比较中，BCM 工艺中的缓冲液量显著减少。例如，与同等批次操作相比，BCM 工艺中的Protein A 捕获步骤减少了 95% 的填料体积和 44% 的缓冲液消耗。流穿层析法是一个非常适合连续操作的工艺步骤，它还可以通过消除层析基质的漂洗和洗脱需要来大大降低缓冲液的利用量。使用膜层析法，而不是更传统的填料柱层析法，可以进一步减少工艺中缓冲液的使用，BCM 工艺非常适合使用膜层析技术。事实上，BCM 中的某些单元操作可能比相当的批次工艺操作消耗的缓冲液少 90%。

然而，在上游生产过程中，BCM 工艺与批次工艺的用水量可能存在权衡。BCM 中使用的灌流生物反应器比批次反应器需要更多的培养基，但这可以通过培养基优化以及在 N-1 阶段使用灌流生物反应器来抵消（N-1 灌流是指在生产生物反应器（N）之前步骤中的细胞生长强化，以增加密度并缩短生产反应器的培养时间）。以N-1 阶段获得的更高的细胞密度接种生产生物反应器（N），可使生产生物反应器的细胞达到最佳密度并更快地以最大限度进行mAb生产，从而节省时间和培养基。BCM mAb 工艺的最后一步也可能比标准批次洗滤中使用的缓冲液消耗明显更高，从而在一定程度上降低了 BCM 的环境优势。在后文中，将介绍BCM 结合使用一次性技术（SUT）时的额外环境优势，其不需要 CIP/SIP 活动，进一步降低了工艺的总耗水量。如前文所述，与批次工艺相比，BCM 工艺可以大大提高产能和工艺效率，而这些因素与用水量成反比。该工艺越高效，生产1 kg最终产品所需的水就越少。在考虑工艺的总耗水量时，与固定设施批次生产相比，使用 SUT 的 BCM 可以大大减少这种宝贵资源的使用以及工艺的整体环境影响。

总结

在比较生物药批次生产与 BCM 的环境影响的文章中，我们总结了用于评估生产对环境影响的各种指标，并探讨了用水量的差异，这是造成工艺的环境影响的最大贡献者。在后续文章中，我们将研究工艺效率、一次性技术和工艺要求如何在工艺对环境的影响中发挥作用。

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原文：J.F.Kokai-kun, What's The Environmental Impact Of Biopharma Continuous Manufacturing? Part I. BioProcess Online, 2022.