2021-2022 ADC全球年度大事件

2022-08-21

在刚刚结束的第八届BiG IMPACT年会上，慕宝盛科Cofounder &CTO符策雄博士，在论坛一：中美对话免疫革命 ● BioSpark Monthly News环节，对2021-2022 ADC大事件作了分享，现场深受好评，经本人授权，现分享以飨读者。

ADC的前世、今生和未来

Gartner Cycle

从ADC技术发展的Gartner cycle周期来概述一下整个技术演变的来龙去脉， ADC技术概念缘起于上个世纪初，诺贝奖获得者Paul Ehrlich教授第一次提出魔法子弹(Magic Bullet)的概念, 即用靶向递送肿瘤杀伤的毒性分子。Mylotarg的获批第一次验证了这个魔法子弹的概念，也引领了业界对ADC的热潮。大药厂趋之若鹜，纷纷建立自己ADC管线，将第一波浪潮推至高峰，这个阶段的标志性事件可以用两个第二代ADC药物获批作为里程碑。

然而新技术的不成熟，在狂热的追捧下，一部分误入歧途，一味追求高毒性弹头以及对靶点生物学认知的欠缺，接下来的5年是ADC一个失去的5年。总计有50多个ADC项目临床中止，各大药厂纷纷撤出ADC领域，一时间哀鸿遍野。经过技术的沉淀和吸取前人的经验，一部分公司在低谷中坚持下来，随着Enhertu, Padcev, Polivy这三款突破性药物的获批。ADC走出了低迷的境地，踏入光明的复兴之路。更多新型的ADC设计和靶点进入临床，取得喜人的成果。我们也期待下一代优化ADC引领新药物浪潮。

Paul Ehrlich教授

ADC的前世、今生和未来 Gartner Cycle

万物皆可联

ADC已经从最初较为狭义的定义靶向化疗药物，扩展到更广阔的定义，在载体和载物上都有了多元化的发展。在载物上，可以是核素，寡核苷酸，免疫激动剂，高分子聚合物，蛋白降解药物等，载体上除了常规的抗体，还可以适用于多肽，抗体片段，病毒，双抗，小分子，细胞等。我们已经进入一个万物皆可联的百家争鸣，百花齐放的时代，当然这些新技术也会经历自己特有的挫折和挑战。

世界前十ADC公司的管线分布，可以看到大多是伤痕累累，在这个领域耕耘十几年的，谁没几道伤痕呢。Seagen, Roche, immunogen, Abbvie都有两位数的项目失败经历。ADC新贵第一三共在它的高载低毒的Dxd平台护佑下，目前仅有一个项目中止，算是一个幸运儿。

Informa，clinicaltrials, 莫尼塔研究

2021-2022 ADC大事件

现在我们回顾一下过去12个月，ADC领域的重要事件，分为12条红榜和6条黑榜事件：

红榜

★12：华东医药宣布与德国Heidelberg Pharma达成战略合作，开发基于ATAC®（Antibody Targeted Amanitin Conjugates，抗体-鹅膏蕈碱偶联物）技术平台的偶联药物。这个平台仍有几个严峻的问题需要解决。

★11：多禧生物与强生合作开发基于多禧的平台的5款ADC，具体合作信息和金额未披露。

★10：第一三共新一代基于高毒素PBD的ADC进入临床，靶向Claudin6。这是一个双难组合，可以预见这个项目不会太顺利。

★9：Mersana Therapeutics与强生达成逾10亿美元合作协议，开发三个靶点的新型抗体偶联药物。

Mersana Therapeutics与GSK达成逾13.6亿美元合作协议,开发Sting agonist ADC XMT-2056。

Mersana 同时与两大药企达成合作协议，也算是BD的长袖善舞，又一次起死回生了。它的sting agonist进入临床后应该会暴露出不少问题。

★8：Synaffix与ADC Therapeutics、Macrogenics 、Mersana、Kyowa Kirin、上海美雅珂、信达生物以及普方生物等多家企业达成多项技术合作协议。酶催化偶联虽然解决了均一性和稳定性的问题，然而另一端更重要的问题也被这些追随者逐步意识到。让我们期待临床数据的验证。

★7：礼来与Immunogen达成17 亿美元合作协议利用新一代喜树碱ADC技术开发多款ADC新药，礼来对于ADC一直是犹抱琵琶半遮面，这一次突然杀入喜树碱ADC技术战圈，不知决心有多大。

★6：诺华Lu177-PSMA RDC批准上市，核素偶联药物在国内也是掀起了热潮，可以预见这是一个极度资源垄断的领域，留给后进者的空间很小。

★5：3款国产Claudin 18.2 ADC 获得国际合作协议 (科伦博泰/Merck，礼新医药/TP therapeutics, 石药/Elevation Oncology）连番CLDN18.2的交易，让中国ADC集体走上世界舞台，也是罕见的一幕。

★4：云顶新耀Trop2 ADC国内获批上市,用于2L+转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）本来还要考验一下云顶新耀的商业化能力，没想到本周就宣布转让亚洲权益回吉列德。

★3：荣昌生物HER2 ADC以26亿美元授权给Seagen，荣昌这个交易堪称中国制药出海史上经典的师夷之长技以deal夷。

★2: Merck 潜在以400亿价格收购Seagen,这桩潜在ADC领域最大交易，迟迟未能落锤，给大家留下足够的悬念。Merck出手的理由很简单，和K药的联用，然而收购价格和潜在市场份额是否能够自圆，包括进行中的临床和诉讼审判结果，都对这个交易有影响。Merck环顾四周，也就一家出手，而且一些权益已经通过之前合作拿到手，是否有足够的推动力进行交易，对于交易价格是否能有折扣空间，都是接下来关注的焦点。

★1：Enhertu approved in the US for patients with HER2-low metastatic BC (DESTINY-Breast04)， 2L+ HER2+ metastatic BC (DESTINY-Breast03)；HER2-mutant metastatic non-small cell lung cancerDESTINY-Lung02。Enhertu继在ASCO大放异彩，改写了her2低表达乳腺癌的版图，如今三连击获批，无疑是今年ADC领域最靓的仔。

黑榜

★6：Bicycle therapeutics BT8009 nectin-4 PDC临床剂量设计调整，安全窗过窄。备受瞩目的新型环肽PDC在今年AACR上披露了他们临床爬坡的结果，由于临床设计过于激进，导致有效安全窗过窄，目前在重新优化临床剂量。

★5：Cytomx CX-2009 (CD166-DM4) 2期结果不尽人意，战略调整，裁员40%，conditional ADC在概念上就有一个很大的缺陷，它的多个项目都很煎熬。属于屡战屡败，屡败屡战，一条道终于要走到黑。

★4: Mersana多弹头ADC新药副作用严重，股价重挫. Mersana也是在多弹头平台上，碰了多次南墙。现在采用了定点多弹头设计，是否能否极泰来？并不乐观。

★3：天士力重新评估Sutro合作开发的FRα ADC STRO-002，这是一款基于非天然氨基酸定点偶联的ADC技术，同时也是cell free 生产系统，由于STRO-002的最新临床结果，仍然有较大的毒副作用。天力士决定重新评估其引进中国权益的协议。

★2：MORAb-202 FRa ADC 二期临床结果出现剂量限制ILD副作用，给该药的前景蒙上阴影。

★1：Silverback免疫刺激ADC临床治疗窗口不佳，放弃所有肿瘤药物项目，最终被战略放弃

Bolt therapeutic在最高剂量未观察到明显药效，计划改变临床方案增加暴露量。

免疫激动剂的ADC连续折戟，失败的原因各不相同，未来会在他们的挫折中吸取经验，扬长避短。

内卷中的ADC

漩涡中心的Claudin18.2

突如其来的biotech寒冬，ADC是为数不多的有多笔大额交易，融资以及出色临床结果的领域。据非官方统计涉猎ADC研发的中国公司上百家。而在这内卷的漩涡中心是claudin18.2类ADC药物。

claudin18.2在胃癌和胰腺癌的高表达，以及前期的药物数据让这个靶点成为这几年最受瞩目的药物靶点之一。据不完全统计有80多个cldn18.2项目在研发的各个阶段，覆盖了单抗，双抗，ADC, CAR-T等领域，其中仅仅ADC就有11款药物在研发中，而且后续仍有不少跟随者。这个内卷的密度甚至赶超PD-1的竞争。

热门的靶点往往意味着激烈的竞争，资源的耗竭，成本激增（人才，CDMO, 临床资源）同质化竞争不仅分薄稀缺资源，同时研发的产品的国际竞争力有限。中国的创业者和领导者往往缺乏战略性和全局性的判断，在立项方面容易随波逐流，确实low hanging fruit是可以复制和快速推进的，然而终产品是否有差异化，是否有竞争优势，是否匹配自身能力、管线配置这些问题应该带来更多的思考和决策。

最近比较火的一个微信推文，中国需要多少家ADC公司（或者中国市场能够容纳多少家ADC公司），其实这个问题可以用一个投行面试问题解决思路回答。例如从ADC 人才需求的角度。

一个ADC公司至少需要10个精通/熟练的ADC中高层人才，而人才培养是用项目经验练出来的(以5个项目经历为界)，成材率50%。而假设中国国内包括CDMO总计完成IND项目100件,每个项目主要涉及人员10人，则人才经验pool 1000。中国目前能支持中高水平ADC公司数量为 10*100*0.5/5/10=10当然人才也可以从海外引进，加上内部、外部培训，案例教学，这里可以配一个20%的波动。因而国内目前能支撑的有竞争力ADC 公司大概在8-12家。目前的总数量大大超出这个范围，造成人才平均化，项目同质化和资源重叠浪费的恶性循环。

信达也是为数不多集齐4颗CLDN18.2宝石的公司，四项药物齐头进入一期临床，把外卷和自卷进行到极致。

围绕CLDN18.2 进行的药物交易也有10项，其中双抗和ADC各四个交易，包括前述的三个出海ADC交易。可见前5的药物依然有受追捧的热度。

Biopharma 研发效率趋势与ADC赛道

2019年做的一个大药企研发效率指数，根据其过往10年左右的投入产出，及大药比例进行的评估。这也是一个价值千金的图表，若是生物基金根据这个表格的标绿公司分配资金池，这几年的收益是相当不错的 Regeneron, vertex, Pfizer, Lilly, AbbVie, Novo nordisk. Novartis这些都是佼佼者。反观几家研发效率窘迫的公司如BMS 虽然收购了Celgene,在来那度胺专利过期后的又将深陷维谷。Biogen在CNS上的执着和AB的孤注一掷，也将公司命运带入浅滩。

反观几家做出积极调整的公司，比如辉瑞在新冠药物，默克在K药上的决策都是举全司之力，力挽狂澜。AZ和第一三共的两个合作也是奠定了未来收入的基石。Abbvie 在收购Allergan之后，降低了humira 专利过期后的营收风险，这个布局可能仍然不够填补humira缺口。强生，默克，BMS 和礼来纷纷开始通过合作交易布局ADC领域， Abbvie翻车在stemcentrx之后，厉兵秣马主要以内部开发为主，Regeneron一直不温不火的在ADC领域耕耘。AZ在尝到第一三共的甜头之后，也开始内部发力开发自己的ADC平台。作为国内ADC公司，如何因势利导，在百舸争流的竞争格局下和国际接轨是一个生死攸关的问题。

Next-Wave of ADC – IO combo

默克收购ADC 公司的醉翁之意在乎IO的combo,而目前来看和PD-1联用的ADC临床也是与日俱增。举个bladder cancer的栗子，四款ADC分别与PD1抗体联用，当然这些是不同的临床设计，人群，组合方案和标准，也有不同靶点和ADC设计的因素，此处谨用于相对评估。从四个临床结果来看，MMAE作为毒素的ADC 在combo设计的临床反应率上是大大优于喜树碱类ADC，显示出潜在和免疫的协同作用。期待后续完整的确认实验会给出更可靠的结论。