自2020年3月世界卫生组织正式宣布由SARS-CoV-2引起的新冠肺炎大流行以来，人们的生活发生了翻天覆地的变化。新冠肺炎在全球范围内造成数以百万计的人死亡，极大地影响了全球经济、社会生活和人们的心理健康。然而，科学家们已经迅速开发出有效的疫苗。目前批准的所有疫苗都含有编码Spike蛋白的核酸或Spike蛋白本身。Spike蛋白是SARS-CoV-2病毒的主要表面蛋白，它与其他膜蛋白一起形成病毒球，包裹基因组RNA。Spike蛋白与细胞表面分子结合，促进病毒进入。基于Spike蛋白或mRNA的疫苗已经被证明可以诱导T细胞介导的免疫。临床试验结果显示其可以大大预防疾病严重程度和死亡。2021年11月，冠状病毒出现了新的变种Omicron (B.1.1.529/BA.1)。由于其快速的传播能力，在大约两个月的时间里，迅速在全球占据主导地位。Omicron由大量突变组成，Spike蛋白中有30多个非同义突变。这种突变可能逃避疫苗或疾病本身诱导的免疫保护。最近的多项研究发现两剂疫苗方案的对Omicron的保护作用会随着时间的推移而减弱，因此需要额外的再次加强。

来自Cell 期刊的名为“mRNA-based COVID-19 vaccine boosters induce neutralizing immunity against SARS-CoV-2 Omicron variant”的研究表明，SARS-CoV-2 Omicron株可以逃脱先前接种疫苗或感染而产生的抗体介导的中和反应。该研究使用了从不同免疫史的社区和医务人员收集的血清：(1)两剂疫苗；(2)两剂疫苗+感染；(3)两剂疫苗+加强免疫--并比较它们的中和活性。研究也考虑了这些人是近期(<3个月)还是较长的时间 (6-12个月)接种过疫苗。数据表明，两剂新冠肺炎疫苗不足以中和Omicron。这一观察结果在近期(<3个月)还是较长的时间 (6-12个月)接种两剂疫苗的人群中是相似的。只有在额外的第三次加强免疫或接种两剂疫苗后再一次感染后，才会产生足够水平的中和抗体。第三剂mRNA-1273疫苗可以使中和能力提高19倍，第三剂BNT162b疫苗可以使中和能力提高27倍。另外，与病毒感染相比，接种第三剂mRNA疫苗可以更有效的增强免疫系统。总而言之，这项研究表明，应该推荐三剂疫苗接种来保持对Omicron的中和作用。

其他研究人员还研究了两针疫苗与三针疫苗中和Omicron的能力。在 Nature 发表的一篇题为“ Activity of convalescent and vaccine serum against SARS-CoV-2 Omicron”的研究中，研究者分析了(1)康复期、(2)mRNA两剂接种、(3)mRNA三剂接种、(4) 康复期+两剂接种、(5) 康复期+三剂接种人群的血清对Wildtype、Delta和Omicron的中和作用。这项研究结果表明，康复期或mRNA两剂接种的血清几乎检测不到对Omicron的中和活性。而使免疫系统暴露于Spike抗原三到四次的组合（mRNA三剂接种，康复期+两剂接种，康复期+三剂接种）则对Omicron显示出有效的中和能力；然而，在Wildtype或Delta变异株中，这一点不那么明显。

类似的，在Nature medicine 发表的题为“ Three exposures to the spike protein of SARS-CoV-2 by either infection or vaccination elicit superior neutralizing immunity to all variants of concern”的期刊中，研究者分析了(1)康复期和(2)未感染者在接种BNT162b2 mRNA疫苗前和第一、第二、第三次接种后血清的中和活性。接受两次疫苗接种的康复或未感染人群对Alpha, Beta 和 Delta均表现出良好的中和活性。然而，虽然来自康复期的群体加上两次疫苗接种（三次暴露）的血清具有有效的中和Omicron的活性，但未感染者两次疫苗接种后（两次暴露）的群体对Omicron几乎没有中和能力。只有第三次疫苗接种后才可以有效的中和 Omicron。因此，这项研究表明，为了获得足够的针对 Omicron 的中和活性，需要进行 3 次暴露（3 次疫苗接种；或 2 次疫苗接种 + 1 次感染）。

总之，这些研究一致表明免疫系统必须至少三次遇到Spike蛋白，才能产生具有高亲和力的中和抗体，以阻碍Omicron的感染。有趣的是，虽然一次感染加上两次疫苗接种就足以中和Omicron，但三次疫苗接种效果可能更好。基于这些研究，加强疫苗接种，以使免疫系统做好有效对抗Omicron的准备的非常必要的。然而这些研究的局限性之一是在加强剂量后的观察期相对较短。需要观察第三次接种后中和抗体的水平是否会随着时间的推移而下降。

除了必要的三剂疫苗接种方案外，药物将是应对Omicron免疫逃逸的重要因素。除了RNA聚合酶抑制剂remdesivirTM和molnupiravirTM外，其他病毒酶也在进行药物开发。尤其是病毒蛋白酶(Mpro和PLpro)是非常被看好的药物靶点。PaxlovidTM是最近批准的一种抑制Mpro活性的药物。PLpro前体抑制剂仍处于临床前开发阶段，Acrivisine 目前该药物中最有效的。

总而言之，在开发出多价疫苗之前，三剂疫苗接种和抗病毒药物也许能对SARS-CoV-2 Omicron和潜在的未来变异株提供足够的保护。

参看文献

1.Vaccination versus SARS-CoV-2 Omicron: three vaccine doses win the battle.

2.mRNA-based COVID-19 vaccine boosters induce neutralizing immunity against SARS-CoV-2 Omicron variant.

3.Activity of convalescent and vaccine serum against SARS-CoV-2 Omicron.

本文来源于生物制药小编