实体瘤细胞治疗40年磨一剑：首款TIL疗法待发
CAR-T细胞疗法的应用改变了血液瘤患者治疗图景，实现了患者长期生存显著跳升。对比之下，在实体瘤领域尚处于一个“摸着石头过河”的阶段，最近两款CAR-T疗法在实体瘤临床试验中报告的死亡不良事件再次凸显了对实体瘤治疗安全且有效的艰难。而大器晚成的TIL疗法（肿瘤浸润淋巴细胞）则在近几年逐渐展露锋芒，不断证实了在黑色素瘤、宫颈癌、头颈癌和肺癌等实体瘤适应症中的治疗潜力。
CAR-T疗法作为一种个体定制化疗法让人看到了在治疗血液肿瘤中非凡的疗效。然而对比血液肿瘤中的成功，CAR-T在实体瘤整体探索中鲜有实质性的突破（一直未有产品获批上市）。实体瘤中的肿瘤抗原异质性 、CAR-T细胞的归巢障碍、肿瘤微环境 (TME) 抑制等依然制约着CAR-T在实体瘤的进展，
而
TIL的治疗本质赋予了其在克服实体瘤这些障碍上的某些天然优势。
TIL细胞疗法是指从患者自身的肿瘤组织中采集并分离出具有特异性识别肿瘤细胞抗原能力的T淋巴细胞，在体外通过外通过白介素2(IL-2)快速活化和扩增后再回输到患者体内, 最终实现对肿瘤的裂解和杀伤效果的一种细胞疗法。
因为直接来源于患者肿瘤组织，相比于其它来源血液
的免疫细胞，TIL对肿瘤细胞的
识别能力更强。据分析，从肿瘤中分离出的免疫细胞，有60%以上能识别肿瘤，而血液里面分离的免疫细胞，不到0.5%。
TIL具备多靶标识别能力。CAR-T细胞必须经过基因改造才能识别一个或两个目标，而从患者肿瘤中提取的一组TIL就可能识别许多特定靶标，这在处理实体瘤的肿瘤异质性方面提供了真正的治疗优势。
对于难以突破的实体瘤肿瘤微环境而言，来自肿瘤的淋巴细胞表面表达有CCR5和CXCR3等趋化因子受体，具备天然的肿瘤迁移能力，能
实现对肿瘤细胞更有效的杀伤（实体瘤中趋化因子的缺乏是CAR-T细胞难以向迁移到肿瘤组织的重要障碍）。
相较于其他细胞疗法而言，TIL副作用也更小，目前临床治疗中出现的大部分副作用来自化疗方案或IL-2辅助治疗，TIL本身没有出现的重大副作用问题。
TIL疗法独特的优势已经体现在给实体瘤患者带来的实质性的临床获益。
上世纪80年代后期，美国国家癌症研究所（NCI）医学博士Steven A.Rosenberg团队首次发现了TILs可以抑制患者体内的恶性黑
色素瘤细胞的转移能力。
1988年，TIL在临床上展开了首次尝试。在转移性黑色素瘤中，TIL达到了60%的客观有效率（ORR）。
2012年，
一位TIL治疗的肝内胆管癌晚期患者实现了完全缓解。
至今，该位患者已实现了超过
十年生存，充分展现了这
一疗法与CAR-T疗法相似的临床治愈潜力。
经过十几年的发展，TIL疗法在临床方面逐渐体现出其抗癌的高效性与安全性，甚至对PD-1/LD-L1抑制剂疗效不佳的患者仍能从中获益。根据Iovance公司数据，其TIL疗法LN145对于PD-1抗体抵抗的黑色素瘤患者，仍然有36%的总缓解率（ORR）；对于PD-1抗体抵抗的非小细胞肺癌患者，TIL疗法仍可达到21%的ORR。这种在PD-1治疗后仍能令晚期患者达到持久缓解甚至是完全缓解的能力令人振奋。目前这款TIL疗法距离上市之路已然不远了，公司已计划2022年提交上市申请。一旦顺利获批，将为首款实体瘤治疗的个性化细胞疗法。
目前，TIL已在全球针对鼻咽癌、头颈部鳞状细胞癌、胆管癌、复发性或难治性卵巢癌、骨肉瘤、宫颈癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、脑胶质瘤、胸膜间皮瘤等各类实体肿瘤的临床试验正在开展。
然而作为一种令业界期待的实体瘤的个性化细胞治疗有效解决方案，TIL可及性方面仍存在一定的局限性。
TIL的治疗响应受到肿瘤浸润T细胞的初始数量、TME中免疫抑制细胞类型的存在以及过继转移中扩增障碍等许多因素的限制。
肿瘤样本获取和处理挑战。TIL在肿瘤中通常不会大量存在，特别是对于一些晚期冷肿瘤患者，肿瘤浸润TIL淋巴细胞数量非常少甚至缺乏，很难从这类患者的肿瘤组织中获得足够数量的TIL细胞。另外，
从肿瘤组织
提取这样针对肿瘤新抗原的活性T细胞比
从血液中
获取更为困难，这一环节
对操作人员的专业性和熟练性
有
很高
的要求。
此外，TIL的不可持续的体内存活问题。大部分TIL疗法技术需要配合大剂量的IL-2以维持其在患者体内的生长和活性。但与IL-2的大量使用相伴而来的是全身毒性副作用问题，这将进一步限制其临床使用。
TIL本身是种个性化疗法，需要为每位患者生产。这种
单个药品的
制作过程非常耗时繁琐。现阶段
用IL-2为主导培养和扩增具有肿瘤识别功能的TIL细胞数量至少需要3周甚至更长，这对于肿瘤进展迅速的患者来说是相当不利的。
比之其他细胞疗法，TIL疗法对活性细胞数量的要求也更高（CAR-T剂量大约是1亿个细胞），体外扩增后回输体内细胞数量不低于3-5百亿个，这对培养、扩增以及储存条件都提出严格的要求。
过去十几年的临床中，TIL充分展现了这一疗法在实体瘤的治疗前景。不过TIL仍面临着技术、监管方面的障碍。体外TIL扩增是劳动密集型工作，并且使用新鲜的TIL产品进行输液的要求施加了进一步的限制，这需要更好的生产方案来对
进一步优化
。
而将TIL生产外包给专门的制造中心对
于提高成本效益和扩大这种疗法的可用性是必要的。
Iovance在内的TIL公司已经寻求CDMO合作，
为
了提升其自体TIL产品的商业化生产，降低运营成本
。
而作为全球生命科学行业的先行者，Cytiva同样十分关注这个前沿的技术领域，
并致力于细胞治疗的生产提供更好的解决方案。
本文来源于生物制药小编
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