疫苗开发考量：免疫效果与注射部位的关系

制药业 2022-03-26

疫苗的免疫效果除了与其成分相关外，注射部位也是直接影响因素。通常，传统疫苗通过肌肉或皮下进行注射，其他途径如淋巴结内、脾内、皮内、鼻内、静脉和瘤内注射方式，被用于mRNA疫苗。

注射部位对免疫应答的影响

给药途径不同，疫苗会被不同的细胞类型所摄取，影响抗原向引流淋巴结的有效递送。次级淋巴器官里，许多免疫细胞密集存在（如APC和T细胞），为有效诱导适应性免疫反应创造了理想的场所。

1. 淋巴结内注射（intranodal）

人类XCR1+ CLEC9A+ DC细胞对于疫苗诱导的免疫应答是必需的。因此，如果直接将疫苗注射到淋巴结，由于局部存在大量可用的免疫细胞，外源性mRNA将主要通过微胞吞作用被APCs吸收，诱导CD4+、CD8+T和B细胞反应。同样的情况也适用于体外将mRNA转染树突状细胞，然后再注射。与此同时，一些临床前和临床研究（NCT02413645 ）已经开始使用淋巴结内注射。

2.鼻内给药（intranasal）

鼻内给药也可通过树突状细胞快速摄取抗原。上呼吸道，比如粘膜组织，作为物理屏障是抵御病原体入侵的第一道防线。第二道防线由免疫细胞组成，特别是树突状细胞，它们在鼻上皮细胞内形成广泛的网络。对变应性鼻炎患者的研究数据已经证明，树突状细胞能够打开紧密连接，使它们能够获得上皮细胞以外的抗原。

Cell曾经发文，比较了肌肉注射和鼻内给药，肌肉注射可诱导强大的全身体液和细胞介导的免疫反应，并保护肺部感染、炎症和病理，但不能完全组织感染。相比之下，单次鼻内给药，可诱导高水平的中和抗体（除了IgG还有IgA），IgA构建粘膜保护屏障，几乎完全防止上呼吸道和下呼吸道的SARS-CoV-2感染。

Cell, 2020, 183, 169–184

目前流感、呼吸道合胞病毒等呼吸道传染病疫苗进行了鼻内给药临床研究，例如

NCT03784885 A Phase 2, Double-blind Study to Evaluate Intranasal Trivalent Influenza Virus Vaccine in Healthy Adult （Advagene Biopharma Co. Ltd.）

NCT02958540 Phase I Study for SynGEM, an Intranasal Respiratory Syncytial Virus (RSV) Prefusion F Subunit Candidate Vaccine (SynGEM)

NCT02453048.tudy of BPZE1 (High Dose) Nasal Live Attenuated B. Pertussis Vaccine

3. 皮内注射给药（intradermal）

在人类皮肤中，存在许多APC，特别是表皮中的朗格汉斯细胞和真皮中的间质树突状细胞。因此，在皮内注射，mRNA在注射部位被皮肤中的APC吸收和表达，甚至主要被非免疫细胞表达（肌肉细胞、成纤维细胞和角质形成细胞）。

临床研究狂犬病mRNA疫苗

NCT02241135 RNActive® Rabies Vaccine (CV7201) in Healthy Adults （CureVac AG）

灭火脊髓灰质炎疫苗

NCT02967783 A Campaign-based ID fIPV Administration Trial（WHO）

Lancet Glob Health . 2022 Feb;10(2):e257-e268.

4. 骨骼肌注射（intramuscular）

肌肉注射目前依旧是疫苗注射的主要方式。

骨骼肌中只有少量的免疫细胞存在 。因此，传统疫苗含有佐剂，可促进注射部位的炎症，促进免疫细胞的招募和激活。在肌肉内接种mRNA疫苗后，mRNA将主要由局部肌细胞处理，之后被APCs摄取、提呈、最终诱导抗原特异性免疫应答。（延伸阅读： mRNA疫苗作用机制）

5. 瘤内注射（Intratumoral）

实体瘤穿透是一个困扰了科学界和产业界许久的难题，一些研究已经对肿瘤内注射进行了评估，此时肿瘤内的免疫细胞组成具有重要意义。一些所谓的“热”肿瘤的特征是免疫细胞的高浸润，并与更高的治疗反应和改善的生存相关。因此，浸润性免疫细胞的数量，增加或限制了免疫疗法的疗效。许多方法试图将“冷”肿瘤转换为“热”肿瘤。

很多非特异肿瘤疫苗，使用编码免疫刺激蛋白的mRNA。比如季节性流感疫苗（最近有研究显示，肿瘤局部的TILs可能主要成分是识别流感病毒的非特异性T细胞：肿瘤免疫里程碑研究：TILs分子特征（Steven A. Rosenberg））直接注射到肿瘤中，可使预先存在的抗原特异性T细胞得以快速激活和扩张，产生局部的急性炎症，招募免疫细胞前往。

Ann Oncol . 2017

6. 静脉给药（intravenous）

mRNA疫苗可以静脉注射，但必须克服一些风险和障碍（如血清蛋白的聚集和立即降解）。如需要载体包装，以提高mRNA的摄取和稳定性。此外，静脉注射后的mRNA疫苗的生物分布也至关重要，比如阳离子LNP-mRNA疫苗，全身给药后在主要递送至肝脏。器官特异性递送是mRNA疫苗一项重要课题（。

主要参考文献

Lorna Leal et al, Phase I clinical trial of an intranodally administered mRNA-based therapeutic vaccine against HIV-1 infection, AIDS 2018, Vol 32 No 17
Hassan et al., A Single-Dose Intranasal ChAd Vaccine Protects Upper and Lower Respiratory Tracts against SARS-CoV-2. Cell, 2020, 183, 169–184
Phua KKL, Staats HF, Leong KW, Nair SK. Intranasal mRNA nanoparticle vaccination induces prophylactic and therapeutic anti-tumor immunity. Sci Rep. 2014;4:5128
Adedapo O Bashorun et al, Intradermal administration of fractional doses of the inactivated poliovirus vaccine in a campaign: a pragmatic, open-label, non-inferiority trial in The Gambia. Lancet Glob Health . 2022 Feb;10(2):e257-e268.

Marabelle A, et al. Intratumoral immunotherapy: using the tumor as the remedy.Ann Oncol . 2017 Dec 1;28(suppl_12):xii33-xii43

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