许多单抗治疗针对PD-1/PD-L1轴，破坏这种相互作用，从而增加T细胞对肿瘤的反应。然而，这些疗法也可以促进对正常组织的免疫攻击，包括胃肠道、肺和甲状腺，因此与免疫相关的不良事件发生 (irAEs) 的频率很高，在一些患者中，会造成严重的、有时是致命的后果。因此，必须预测和监测irAEs的发生。小分子的优点是通透性强，口服递送和易剂量调节，近年来作用于PD-1/PD-L1途径的小分子抑制剂得到了广泛研究。

BMS和Aurigene公司是小分子PD-L1抑制剂开发的领先者，其分子包括BMS-103、BMS-142、BMS-1166、CA-327和CA170。BMS开发的小分子PD-L1抑制剂可以通过填充两个PDL1分子之间的深疏水通道样口袋，诱导PD-L1二聚体来阻断PD-1的结合。口服分子CA-327通过抑制PD-L1和TIM-3在临床前癌症模型中已显示出抗肿瘤活性。CA170是一种靶向PD-L1和VISTA的口服抑制剂，目前正在进行 1期临床研究，最新的数据显示在15例非小细胞肺癌病例中，发现6例患者肿瘤明显减少。

然而，小分子与靶的亲和力比抗体差。因此，可能会发生脱靶现象，从而降低疗效和毒性。还需要进一步的机制探索和临床疗效评估。虽然小分子免疫检查点抑制剂大多处于临床前和临床早期阶段，但由于其药代动力学和药效学方面的优势，这些药物将为肿瘤免疫治疗开辟一条新的途径。

模式识别受体是先天免疫的关键成员，可以区分病原体相关分子模式并促进T细胞效应功能。Toll样受体（TLR）7/8位于细胞的内体中。小分子TLR激动剂通过改善对外来分子的鉴定来激活免疫应答。Imiquimod是3M—明尼苏达矿务及制造业公司开发的一种TLR7激动剂，已用于浅表基底细胞癌。该药在膀胱患者的二期临床试验中显示出抗肿瘤活性。TLR8激动剂Motolimod(VTX-2337)可以介导IL-18的释放，激活自然杀伤(NK)细胞。Rsiquimod(R848)是一种TLR7/8激动剂，可以帮助巨噬细胞获得抗肿瘤表型。这些TLR7/8激动剂大多处于1/2期临床试验。

干扰素基因刺激物(STING)参与免疫原性肿瘤的先天免疫识别。STING激动剂也可能促进树突状细胞(DC)和T细胞的激活。2019年6月，Aduro宣布了一种小分子STING拮抗剂(ADU-S100)与Spartalizumab (anti-PD-1)联合使用的1b期临床试验结果。然而，83例淋巴瘤或晚期实体瘤患者中只有6例有显著反应。为了取得相对改善的结果，Aduro目前正准备将ADU-S100和Keytruda联合用于治疗头颈部癌症，进行二期临床试验。Aduro小分子拮抗剂MK-1454也在进行2期临床试验(NCT04220866)。

模式识别受体激动剂和STING激动剂小分子为刺激天然免疫成员参与抗肿瘤免疫策略提供了新的途径。尽管TLR激动剂是有希望的靶点，可能与现有的免疫治疗策略显示出协同作用，但未来的研究必须考虑TLR通路与胃和胰腺肿瘤的发生有关。需要更多的研究来进一步评估这些小分子激动剂的安全性。

TME含有多种免疫细胞。肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)支持肿瘤的侵袭和转移。在TME中，Treg细胞和髓系来源的抑制细胞(MDSCs)与免疫抑制有关。引导代谢途径的小分子药物可能通过对TME中的肿瘤和免疫细胞进行代谢重编程来增强抗肿瘤免疫。

吲哚胺-2，3-双加氧酶-1(IDO1)参与色氨酸向犬尿氨酸的降解，选择性抑制IDO1可促进NK细胞增殖，减少向Treg细胞的转化。BMS-986205是一种高效的口服IDO1抑制剂，在 1/2a期研究与ICIs联合使用时，可以缩小膀胱肿瘤。IDO1抑制剂Navoximod在晚期实体肿瘤的1期临床试验中也显示出可接受的安全性和耐受性，但它与atezolizumab联合无益。一项名为ECHO301的3期试验测试了IDO1抑制剂epacadostat与Keytruda联合治疗黑色素瘤的疗效。然而，其反应并不比单独使用Keytruda单抗好。

针对MDSCs或TAMs的小分子精氨酸酶1(ARG1)或诱导型一氧化氮合酶(iNOS)抑制剂可以克服免疫抑制，帮助免疫功能的恢复。ARG1抑制剂CB1158促进炎性细胞因子的产生，增加CD8+T细胞肿瘤浸润。CB-1158目前在与小分子PD-1阻滞剂联合使用正在进行1/2期临床试验。谷氨酰胺酶1抑制剂CB-839的短暂治疗也增强了细胞毒性淋巴细胞介导的抗肿瘤反应。

针对TME中肿瘤和免疫细胞的氨基酸代谢的治疗可以与现有的免疫治疗方法产生协同效应。然而，IDO1抑制剂epacadostat联合Keytruda在临床试验中的不如预期的疗效表明，要提高联合治疗的有效性，还需要进一步了解免疫细胞的代谢机制。

胞外核苷酸酶CD73和CD39参与三磷酸腺苷的脱磷酸化，产生腺苷，腺苷与Adora2a(A2A)受体结合，激活腺苷信号转导，放大Treg细胞的免疫抑制效应。在临床前研究中，联合使用A2A受体拮抗剂可以提高ICIs的疗效。来自1b期临床试验的初步证据表明，A2A受体抑制剂CPI-444联合atuzumab对难治性肾癌具有一定疗效。鉴于腺苷信号在TME中的免疫抑制作用，靶向A2A受体的小分子拮抗剂显示出潜在的治疗作用。

Galunisertib是一种TGF-β（transforming growth factor-beta）受体I抑制剂，可抑制Smad家族成员2的磷酸化，获得了欧洲医疗机构和FDA批准的治疗肝癌的孤儿药物指定。目前在进行3项2期临床，针对不同的肿瘤。

虽然这些细胞因子和免疫调节之间的关系已经确定，但目前只有几种药物正在进行临床试验，可能是因为它们介导了复杂的信号通路。它们对TME中肿瘤细胞和免疫细胞的影响以及联合用药的风险必须引起重视。

调节信号转导的磷酸酶和激酶是小分子药物的潜在靶点。蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2参与PD-1下游信号传导，抑制T细胞功能。由于SHP2在T细胞活化中的关键作用，SHP2已成为治疗癌症的重要靶标。由创新药公司Revolution Medicines研发的SHP2抑制剂—RMC-4630备受关注。2018年，赛诺菲通过研发合作扩充管线，从Revolution Medicines获得了RMC-4630，双方正在合作研发这一在研新药。Relay Therapeutics开发的SHP2变构抑制剂RLY-1971也收获了大药企的青睐。作为一种SHP2强效小分子抑制剂，RLY-1971在临床前研究中表现出显著抗肿瘤活性，有潜力克服或延迟耐药性的发生。在中国，加科思药业、奕拓医药、诺诚健华、豪森药业等多家公司在进行SHP2靶向药物的开发。

集落刺激因子1受体(CSF1R)通过磷酸化被激活。口服CSF1R抑制剂pexidartinib与树突状细胞癌疫苗联合使用在间皮瘤小鼠模型中可以减少TAMs，增加CD8+T细胞。目前，两项单一疗法的临床试验和两项联合抗体治疗晚期肿瘤的临床试验正在进行中。

3-α-氨基胆甾烷是一种含SH2结构域的脂磷酸酶的小分子抑制剂，能增强小鼠模型中NK细胞和T细胞的抗肿瘤反应。IPI549是一种磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)-γ抑制剂，可以抑制中性粒细胞迁移，提高CD8+T细胞的抗肿瘤效果。布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂Ibrutinib也能增强白血病患者的T细胞功能。

这些针对磷酸化酶和激酶的小分子药物通常会影响肿瘤细胞的信号转导。在临床试验之前，还需要进一步的研究来阐明它们对肿瘤和免疫细胞的总体影响。

在临床试验中，趋化因子受体的小分子靶向治疗常与ICIs和化疗药物联合使用。鉴于趋化因子在TME中的重要作用，联合治疗可能提供有益的临床益处。