FDA 专家会 13-10 微弱多数支持默沙东口服新冠药物 Molnupiravir 紧急使用授权

蓝杉 2021-12-03

美国 FDA 于 11 月 30 日召开了抗微生物药物专家咨询委员会，讨论默沙东的口服新冠抗病毒药 Molnupiravir（莫纳皮拉韦）的紧急使用授权（EUA），投票结果为 13 比 10，专家认为药物在新冠住院和死亡的减少方面的疗效获益超过潜在风险。4 名专家组成员表示，如果出现更有效、更安全的治疗药物，FDA 应重新考虑对 molnupiravir 的授权，他们认同不应在怀孕期间推荐使用该药，但可供有需要的人使用。

该药是 FDA 审查的首个口服抗病毒药。FDA 可能很快就会根据专家组的建议采取行动，虽然 FDA 不必遵循专家会的建议，但从美国目前情况看很大可能是授予 EUA。另外，辉瑞于 11 月 16 日提交了其口服药物 Paxlovid 的 EUA 申请，Paxlovid 是一种蛋白酶抑制剂 PF-007321332 和 ritonoivr 的组合，显示非住院感染患者的死亡风险降低了 89%，这些患者具有进展为严重疾病的高风险。

专家小组主席、布莱根妇女医院传染病科临床研究主任 Lindsey Baden 表示，他同意那些对 molnupiravir 投赞成和反对票的人的观点。“我认为这是一个非常艰难的决定。问题多于答案。但是，就我所见的监管框架而言，是否存在获益可能超过风险的情况？而且我认为死亡率数据是令人信服的。”

但他指出，研究中的数据是相互矛盾的，因为住院研究中的死亡率是错误的，而在 III 期研究中，A 部分有巨大的疗效，而 B 部分没有。这表明存在某些人群可能会受益于该药。“这给 FDA、申请人和临床社区带来了压力，他们需要继续大力研究该药，以便我们可以更好地确定谁可能获益。”

不同的研究结果

默沙东的 EUA 申请是基于对 III 期试验 MK-4482-002 第 2 部分的期中分析，其中 775 名门诊患者随机服用 800mg molnupiravir 或安慰剂，持续五天。主要终点是到第 29 天因急性护理住院 24 小时以上或因任何原因死亡的参与者的百分比。

在这个期中分析人群中，直至第 29 天的所有原因住院或死亡，molnupiravir 组为 7.3%（28/385），安慰剂组为 14.1%（53/377）。与安慰剂相比，molnupiravir 的相对风险降低了 48%。

在会议简报文件中，FDA 指出， 11 月 22 日，其了解到 1,433 名随机参与者的全部人群顶线安全性和有效性结果。在更新的分析中，截至第 29 天的所有原因住院或死亡，molnupiravir 组为 6.8%（48/709），安慰剂组为 9.7%（68/699）。与安慰剂相比，molnupiravir 的相对风险降低了 30%。在期中分析人群中，molnupiravir 组在第 29 天没有死亡，安慰剂组有 8 人死亡。在整个人群中，molnupiravir 组有 1 人死亡，安慰剂组有 9 人死亡。

投反对票的犹他大学医学院传染病科主任 Sankar Swaminathan 表示，他认为对总试验人群的总体绝对影响充其量只是适度的。他还表示，尚未对潜在出生缺陷的风险进行充分研究。

Kaiser Permanente 华盛顿健康研究所高级研究员 Sascha Dublin 投了赞成票，认为“对我来说，重要的是全面考虑临床试验的结果，不要太着迷于为什么试验的后半部分看起来不同。”

在会议期间，Baden 问默沙东，为什么在 III 期研究的前半部分死亡率获益有所提高，而后半部分却没有提高，为什么临床获益在后半部分似乎有所倒转。

默沙东传染病/疫苗临床研究高级副总裁 Nicholas Kartsonis 表示，默沙东尚未确定推动疗效和降低死亡率的特定因素。他指出，研究在期中分析后的第二部分招募了患有更多糖尿病的老年人群。此外，他表示，研究的第二部分中有更多的风险较低的女性，并且抗体阳性患者更多。Kartsonis 补充指出，对于较低的死亡率没有明确的解释，他指出，该研究的第二部分在欧洲招募了更多参与者，这往往包括几乎所有具有德尔塔变体的参与者。

病毒突变可能是灾难性的

Meharry 医学院主席兼首席执行官 James Hildreth 表示，对他来说很容易投反对票。他表示，基因毒性和免疫原性数据的问题多于答案。他还表示，对于这种药物可能会带来新冠变种有着很大的担忧。会上他表示，即使该药诱导疫苗无法覆盖的逃逸突变体的可能性非常低，“但对整个世界来说都可能是灾难性的。”他询问默沙东的代表，他们是否有数据来估计这种情况发生的可能性。

Kartsonis 表示，默沙东没有这些数据，但“至少在比例上，我们没有看到 III 期人群中形成的异常刺突变异相对安慰剂的比率有增加。”他表示，这与疫苗或单克隆抗体疗法可能发生的风险相同。但 Hildreth 表示，molnupiravir 的作用机制是驱动诱变，所以其与疫苗或单克隆抗体不同。

Molnupiravir 通过导致病毒 RNA 中核苷酸变化的累积来抑制 SARS-CoV-2，最终使病毒种群不适合或无法生存。FDA 表示，从理论上讲，molnupiravir 的随机病毒 RNA 诱变效应可能导致病毒基因组中任何地方的基因变化，这在某些条件下可能会影响病毒对其它抗病毒药物或宿主免疫反应的易感性。

几位专家会成员评论表示，病毒突变的风险相当小。一些人建议对免疫功能低下的个体进行研究，而另一些人则指出，缓解策略可以限制家庭成员的接触。　

孕期和授权使用人群

FDA 询问专家会成员就哪些人群适合使用该药给出意见。FDA 尤其想知道其在孕期的潜在使用，因为基于对大鼠和兔子的研究，胚胎胎儿毒性和对骨形成和软骨发育的影响是潜在的安全问题。

FDA 抗病毒部门高级医疗官 Aimee Hodowanec 表示，FDA 正在考虑两种授权方法。在第一种方法下，molnupiravir 不被授权在孕期使用。她表示，如果不存在认为药物的获益大于孕期风险的情况，这种方法将是合适的。在第二种可能的方法下，不建议在孕期使用 molnupiravir，但在某些临床情况下，如果临床医生确定获益大于风险，则可以在孕期根据 EUA 使用该药。

专家组成员表示，他们不建议在孕期使用 molnupiravir，但女性应该能够与她们的医生决定是否要服用该药。美国疾病控制与预防中心国家出生缺陷和发育障碍中心的 Janet Cragan 建议在治疗前进行怀孕测试。Kaiser Permanente 的 Dublin 同意这一建议。　

Kartsonis 表示，默沙东不建议在孕期或哺乳期成年人中使用该药，并且没有禁忌症。公司将制定一项计划来监测怀孕期间该药物的使用情况。

至于在其他人群中的使用，Dublin 表示，她赞成该药用于未接种疫苗和免疫反应较差的已接种疫苗的人，她表示这可能是基于年龄超过 75 岁或免疫功能低下等因素。一些专家成员建议该药的使用仅限于 60 岁及以上的人。　

更多研究

专家们还指出了需要进一步研究的领域。Dublin 表示 , 继续进行疗效监测并确定该药是否对德尔塔变体更有效，这一点很重要。她表示，“理想情况下 , 我希望看到针对替代疗法的直接试验，例如单克隆抗体。”Baden 则表示 , 需要对接种过疫苗的个体、既往感染者和免疫功能低下的个体进行研究，以了解安全性、多个复制周期以及出现新变异的风险。

来源：识林

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