相对于小分子药物发展遇到瓶颈而言，大分子药物仍然有很多未知的领域——这有待制药行业人士去研究和开发，生物制药行业也很有可能在不远的未来迎来一段急速发展的阶段。针对这种趋势，以及在生物制药过程中非常重要的微生物检测步骤，本刊采访了在美国罗氏/基因泰克制药公司质量控制微生物专家潘友文博士，采访中潘博士分享了自身多年国内、国外工作经验并提出了很多极具价值的建议。

？首先，请您简单介绍自己以及从业经历？

潘友文：我的从业经历稍有些曲折，首先在无锡华瑞制药工作了7年半，之后到美国攻读硕士和博士学位，专业是微生物专业，方向是食品微生物控制，博士毕业后，进入百特公司，继续从事无菌保证方面的工作。2013年，进入基因泰克公司，仍然从事微生物方面相关工作，但更侧重于生物制品生产过程中微生物和细菌内毒素的监控，具体是新检验方法的开发、现有检验方法的验证以及帮助合同生产企业建立检验方法。

？现在有些人认为构建化学药的方程式基本已经被穷尽，因此开发出新型“重磅炸弹”变得很有难度，您如何看这种说法？

潘友文：这个问题还是要看如何理解，毕竟现在时代不同了，虽然化学药物的发展确实变慢了，但还是有一些重量级新药在陆续开发出来，比如最近由美国的吉利德（Gilead）公司研发并上市的一种治疗丙肝的新药Sovaldi，只要两周疗程，治疗效果可以达到90%以上，一下占领了相关市场，公司股票市值也翻了好几倍。这样来看，小分子药物还是有其自己的发展空间，目前仍然有很多公司在致力于小分子新药开发。

？那么相对于小分子药物，请您谈一下生物制药未来的发展趋势，它的优势体现在哪里？

潘友文：随着DNA诊断技术的日臻成熟和免疫科学的持续发展，生物制药的发展前景是非常好的，目前来看这个领域中仍然还有很多未知的东西有待发掘，而化学药物现在来看貌似是遇到了发展瓶颈，这主要体现在安全性方面。而生物制药的发展空间很大，其对一些疑难杂症，特别是对一些遗传性疾病往往会起到比化学药物更好的治疗效果。

？您认为控制生物药品的质量关键在于哪些环节？

潘友文：生物制品的质量控制非常具有挑战性，从最开始的细胞培养、工程细胞的构建就非常关键，对于研发人员来讲，在这些过程中需要投入大量精力。在把细胞建立起来之后，还要关注目标大分子的产量，达到要求的产量过后，接下来要注意的是纯化问题，这个步骤会涉及到保证药效并尽量减少副作用等关键点。在美国，即使是仿制的生物药品，临床试验也要重新做，要提交全套资料给FDA，因为细胞培养条件、纯化条件等都有可能不同，所以仿制品的效果也很有可能不同，这与化学合成药物有很大区别，因此对于生物药品的质量控制而言，其各个环节的挑战性都非常之大。

图1 “一个企业要想真正做强做大，还是需要有自己的知识产权，才能成为行业的领先者。”
——潘友文，美国罗氏/基因泰克制药公司质量控制微生物专家

？具体到生物制品生产中微生物控制这个环节，存在哪些难点？

潘友文：首先，生物制品生产步骤相对较多、并且多数生产环节利于微生物污染和滋生；其次微生物检测具有滞后性，需要至少两天以上的培养后才能获得检测结果；最后，现有的技术并不能使每一种微生物成功培养，所以我们更要强调过程控制和风险管理，不能仅仅依靠最终检验来保证质量。

？提到参数放行，中国的药企在这方面目前来看还比较滞后，那么美国的情况如何？

潘友文：参数放行目前仅是针对最终灭菌产品，是通过生产过程监控参数取代无菌检查结果来放行产品的方法。美国是第一个推行参数放行法的国家。目前有越来越多的国家批准企业实施无菌参数放行。但同样也有一些企业不愿意做，因为一旦实行参数放行，就不能再通过无菌检查结果评价产品质量，那么也就意味着如果在生产过程中某一个环节的关键参数超出了控制设定范围，那么这一批产品就不能放行，没有其他弥补措施，损失的风险会很大。

？在微生物监控方面国外领先企业有何值得中国企业学习或借鉴的地方？

潘友文：我认为人员培训和再培训是一个很需要向国外学习的地方，技术、设备等硬件系统可能易于提高，但全员质量意识不是一朝一夕就可以形成的。企业需要在自身的质量政策/系统和全员培训上下功夫。具体到微生物监控，生产、质检和质保人员都应当具备适当的微生物学知识和GMP经验。并不是说微生物检测人员需要多高的学历，但一定要注重实际工作技能和相关专业知识的持续培训。

？目前来看，有很多灭菌方法，比如湿热、干热、辐射、环氧乙烷等等，他们之间的联系和区别在哪？

潘友文：这些方法主要是针对不同品种使用，比如针对液体产品，用湿热灭菌是最适合的，对医疗器械而言，环氧乙烷或者辐射方法通常更加适合。虽然每种灭菌工艺的原理不同，但是，每种灭菌工艺要求赋予产品的无菌保证水平都是一样的，即非无菌品的概率不得超过一百万分之一。

目前在国际上也有很多针对灭菌新方法新技术的研究，比如环氧乙烷，使用这种物质会面临环境问题，那么现在有一些研究在试验一些其他化学物质是否能够代替它，并且还有相同或者更好的灭菌效果，目前研究比较多的是二氧化氮；而对于表面消毒灭菌，现在比较热门的物质是过氧化氢和过氧乙酸。这些新技术虽然经过了反复的研究和试验，但还需要一段时间来真正地推向市场，但时间应该不会太长。

其实，灭菌方法还有很多，比如在食品行业运用很多的微波技术、超高压技术等，也许今后也会陆续地应用到制药行业。

？生物制品中一些先进的生产设备是否能够很好地弥补原来工艺中的不足？工艺与设备的相互匹配上应该注意哪些？

潘友文：现在普遍来看新技术的封闭性更好，减少污染见险。能够在线灭菌（SIP）、在线清洗（CIP），对温度、压力、pH值、溶氧、二氧化碳等参数的实时在线监控更加精准，无菌在线取样等，这些新技术的应用能够更好地进行风险管理，也就能更好地了解工艺，将工艺中的一些潜在风险减至最低。

随着中国市场经济的发展，有很多优秀的设备制造商正在迅猛崛起，但国内的设备还需要在质量、精细度、自动化和人性化设计方面继续下功夫。我们也知道，中国制造往往给人在质量方面的印象不太好，这些问题具体体现在精细度、人性化设计、运行稳定性、软件的兼容性和后续服务等方面。还有一点需要指出的，就是技术专利，一个企业要想真正做强做大，还是需要有自己的知识产权，才能成为行业的领先者。国内企业有时会给人一种印象是过于追求大而全，而不像国外的公司追求专而精。事物都有两面性，一旦大而全，往往在细微之处就容易忽视。

？您认为一次性产品在未来应用前景如何，目前在国内好像应用还并不是很多？

潘友文：一次性用生产设备一般多应用于高附加值产品的生产。一方面，一次性用生产设备能够避免很多问题，比如污染、清洗等。对于小批量生产而言，一次性产品存在诸多优势，省去了很多工序和资金。另一方面，一次性产品同样面临着一个共同问题，就是需要做大量的溶出物/析出物试验，这个很关键，需要药企与供应商共同去面对，最终用数据来证明其安全性。

对于成本问题，还要根据应用来看，对于临床试验或小批量生产，一次性产品的成本相对较低；而对于日常大批量生产来说，还是传统工艺成本更低。

？您认为中国新版GMP认证全部结束后，法规方面还将如何发展？

潘友文：相对于欧盟或者美国来讲，中国GMP法规发展的时间还比较短，因此其中有一些条款还不够完善，需要做进一步的调整或修订。GMP需要与科学和技术的发展相结合，所以有一些条款并不需要定的非常死，可以适当留一些空间给企业去提升和完善，当然这也需要有一个尺度，需要制定法规的人员与专家、药厂工作人员共同去探讨，这可能是中国制定相关法规或者方法时需要改进的方面。我认为应该让企业参与到法规的制定当中，才能使其更具合理性和可操作性。

？最后，请您对想进入制药行业工作的学生或人才提一些建议？

潘友文：制药行业是整个医药行业的一部份，制药从业人员虽然不与病人直接接触，但其工作使命是为了恢复、改善和提高病人的生活质量。制药行业人员的工作责任重大，任何工作中的疏忽都有可能给病人造成负面影响。生产出既安全又有效的产品是制药从业人员每天的工作目标。为确保达到此目标，不仅需要制药从业人员有相关专业知识背景，而且要不断接受培训和再培训。制药从业人员尤其需要有耐心、责任心、团队协作精神和交流沟通能力。并不是每个人都适合在制药行业发展，当然可以先进入一段时间感受和适应一下决定自已是否适合在制业行业工作。