食品和药品均关系到广大患者和用户的生命安全和身体健康，因此在药品生产过程中，质量监测管理是保证药品质量的首要环节，实时、持续运行的无菌环境微生物和颗粒的采样系统对于整个生产过程至关重要。

全光学技术监测系统设备IMD-A最初为国防工业生物反恐而开发，现在被广泛应用于制药行业，其可实时、精确地分析空气中微生物数量和颗粒大小。在药品生产和无菌环境监控中，相比传统空气微生物采样器，IMD-A的实时采集技术展示了更为优越的性能，同时也作为PAT的一部分，成为药品生产监控新趋势。

由于药品生产的复杂性，药品生产企业和药品监督部门难以对生产过程实行不间断的实时监控，药品质量报告及放行出厂相对滞后，在很大程度上制约着企业放货速度和资金的周转效率，此时，采用实时、持续运行的无菌环境空气微生物和颗粒的采样系统至关重要。

传统的空气采样器，如MAS-100、SMA MicroPortable、 BioCulture、Microflow、 Millipore Air Tester(MAT)、SAS Super 180 和 RCS高速手提式采样器等，由于检验周期长，一般需要2~14天才能得到结果，不具有实时性，也不能及时反馈工艺和产品环境现状，采取纠正措施，使得生产过程监控和产品出厂微生物检验的结果只能作为产品放行评价的一部分内容，而不能用于指导生产工艺过程。为了达到方便、高效的监控，开发准确灵敏、操作简便的微生物快速检测技术，美国生物预警系统公司BioVigilant Systems, Inc.的瞬时空气微生物检测系统(Instantaneous Microbial Detection，IMD)很好地解决了这一问题。

图1 美国BioVigilant空气悬浮粒子/浮游菌瞬时计数系统IMD-A

在线瞬时生成监测报告

IMD-A系统采用米氏散射原理测量粒子大小，利用微生物体内新陈代谢产物自发荧光甄别细菌，逐个测量每个粒子，无一漏网，且监测实时进行。该设备使用简便，只需将设备放置到需要的地点，开机即可采样，即时得到结果。设备实时监测尘埃粒子总数以及具有代谢活性物质的微生物总量，再额外安装在线尘埃粒子传感器，节约空间和成本。

根据法规规定，一旦出现污染或其他问题，系统及时报警，可以在上产开始前采取行动，杜绝整个批次报废。系统拥有更高的灵敏性，可以实时监控灭菌循环效果；如果运行前发现问题，可以重新开始净化循环；如果运行中发现问题，可立即采取有效措施保住批次，问题和技术缺陷可立即定义，避免以后发生。

采样效率更高

根据USP<1223>和EU5.1.6，对IMD-A同传统方法（空气采样器SAS、MAS、SMA）进行了验证快速微生物方法（RMM）检验，并在数家世界制药巨头洁净室实地测试。对一般菌株（5细菌＋1真菌），各菌株5个浓度，每个浓度重复进行了12次实验。结果显示，从统计学上，IMD-A同传统方法结果相同，而在统计偏差上则更优于传统方法，并且各IMD-A之间相关系数也具有更好的优势，可靠性优于常规方法。通过与FDA的讨论和沟通，实验方法判定基准得到其确认和认可。

在美国微生物专家MILLER最新的研究报告中指出，由于在监测细菌含量时，IMD-A采用全新的荧光检测技术，不再依靠菌株培养和CFUs计数，因而，检测过程也不再受其他环境条件的影响，如防腐剂、抗生素、消毒剂、干燥、加热或净化气体等在传统方法中严重影响实验结果的诸多因素，而且相比需要微生物培养的传统方法，IMD-A可快速判读出实时荧光信号，增强了该检测系统在复杂条件下更为广泛的适用范围。

图2 IMD-A系统实时反映每秒≥0.5μm、≥5μm的颗粒数和生物体数量

检测结果更为可靠

传统的空气采样系统应用高流量的气泵，将空气中的微生物吸入待检平板培养基中，再由工作人员将平板在适合条件下进行培养，经一段时间后人工计数CFUs（菌落形成单位）。在整个检测过程中，不可避免地造成了阳性或阴性结果。

首先，人是药品生产过程中的第一大污染源。新版GMP法规也对防范“人”的污染提出了诸多要求。

IMD-A系统正是基于这点，采用全自动化控制实时监测无菌环境，用户得到在线数据后即可获得最终结果，避免了人为因素带来的假阳性情况发生，节省了人为操作环节和检测时间。而且，由于该系统操作简便，无需专业人员操作，无需考虑培养基成分、培养温度和时间，经简单培训即可上岗。

图3 IMD-A系统可在无菌罐装线上实时监测物料移送和人员操作

IMD-A系统实时监测空气微生物情况，虽然检测仍需要气泵将待检样品吸入检测器中，但不再依靠培养得到最终数据，而是采用荧光信号的检测原理，通过分析生物体典型的代谢物质NADH（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）、核黄素、DPA（吡啶二羧酸）得到实时数据。因此，在无需针对不同菌株调换培养基的基础上，可检测微生物范围更为广泛，如在采样过程中受到剪切力、化学或生理性物质导致损伤或死亡的菌株；一些需要在特殊培养条件培养的孢子和休眠细胞；一些目前在实验室无法人工培养的菌株（VBNC）等均可由IMD-A实时检测，杜绝假阴性结果影响，其结果自动存储，以备后续分析。

广泛的应用领域

FDA 倡导的 PAT（Process Analytical Technologies，过程分析技术）计划为制药业提供了法规框架和文化动力，以改进对流程的理解，评估新的分析技术。此计划鼓励制药业识别出哪些参数对质量至关重要，以及哪项技术最适合于测量这些参数。正是在FDA的建议下，BioVigilant公司与12家世界著名制药企业共同成立“空气悬浮粒子/浮游菌瞬时计数系统IMD-A”应用协会，并在12家药厂进行实地测试，收集分析结果，公布结论。2007年6月27日，BioVigilant在FDA总部给50余位FDA官员做了IMD-A 报告；2008年9月17日和26日，FDA正式下发接收IMD-A两款型号的Drug Master File（DMF）文号Type v 21940/21996； 2008年12月10日，FDA邀请BioVigilant前往FDA总部做专题报告。现今，FDA已开始鼓励制药企业使用基于全新技术的IMD-A系统。

在无菌罐装线上可实时监测物料移送和人员操作：如果问题出现，可以在生产开始前采取行动，杜绝整个批次报废；如果问题出现时生产已经开始，只有之前的产品受影响；

监控隔离区，系统具有更高的灵敏性：实时监控灭菌循环效果；如果运行前发现问题，可以重新开始净化循环；如果运行中发现问题，立即行动保住批次，问题和技术缺陷立即可以定义，避免以后发生；

污染调查：实时结果可以快速定义问题，找出问题根源；可以快速核实消毒效果；

生产线/生产程序试验：监控生产程序或者区域，确认是否需要改进以减少污染；

质量保证：实时结果回馈使质量部门可以快速采取行动；

无菌操作训练，实时结果可以最快地发现和纠正导致问题的不正确操作，实行新操作规程。

小结

PAT在线监控系统IMD-A已经被越来越多的医药厂家应用于实践，作为一个崭新的概念性技术产品，也体现着未来医药产品生产过程监管的趋势。IMD-A是一个最初为国防工业生物反恐而开发，现在被用于在制药行业的全光学技术监测系统设备，可实时地，不间断地，精确至颗粒地分析空气中的各种微生物数量和颗粒大小。在药品生产和无菌环境监控中，作为PAT的一部分，相比传统空气微生物采样器，IMD-A的实时采集技术展示了更为优越的性能。目前，IMD-A已经步入国内市场，将有机会在制药行业的核心技术领域获得自己的一席之地。