浅谈药品清洁工艺的全生命周期

刘辉宾 2026-04-09

药品生产有工艺规程，为了防止不同产品间的污染与交叉污染，生产结束后，将生产设备设施清洁干净是必须做的，所以药品生产结束后设备设施上残留物的去除也要按相应的清洁规程进行彻底清洁，保证不会造成共线生产产品间的污染和交叉污染，所以说，合理的清洁方法也就是所谓的清洁工艺，它是保证清洁效果是否达到要求的关键，对于共线生产而言，新产品引入后，对于清洁工艺的有效性还要进行验证，保证清洁工艺持续有效，若清洁工艺不能将新引入产品去除，则必须重新开发新的清洁工艺。

清洁工艺是随着产品线的变化而动态调整的，所以共线生产的生产线，清洁验证是一个动态的过程，生产线上可能一直在增加产品，同时也有减少产品，每增加共线产品都可能会对设备设施的清洁效果造成冲击，假如 MAH 在产品的设计开发阶段没有对清洁工艺展开深入研究，那到了清洁验证阶段将是非常被动的。清洁验证不通过的概率非常大，所以说新产品研发过程中，也必须进行清洁工艺的研究。

清洁工艺的开发和设计就是在实验室中对清洁工艺进行的研究和评价，确认清洁工艺中的CQA和CPP，这个过程中需要考虑污染物的表征、车间设备设计、溶解度、配伍禁忌等诸多因素。

清洁工艺的开发实验（包括清洁剂、工艺参数以及它们之间的相互作用）、清洁工艺的放大等。在进行清洁工艺开发前应先对设备与污染物有深入的理解，对工艺设备链分析是开发的起点，需要考虑设备的材质、表面积、表面光洁度、难清洁位置、是否具备在线清洁方式。清洁物的分析，处方中最难清洁的组分、毒性最大的组分是什么？要深入研究目标污染物的关键理化性质。污染物在清洁介质（水、有机溶剂、清洁剂溶液）中的溶解度、对设备材质的吸附性、热稳定性、在不同pH条件下的化学稳定性。这些性质直接决定了清洁机理的选择，从而导出合适的清洁方法。

清洁的本质是物质转移过程，清洁工艺开发需明确主导的清洁机制。

溶解：依赖于污染物在清洁介质中的溶解度。这是最理想的机制，通常受“相似相溶”原理和温度影响。

乳化/皂化：清洁剂通过降低界面张力，将疏水性油脂类污染物乳化分散于水中，增加其在水中的溶解度。

化学降解：通过酸碱反应或氧化还原反应（如使用氧化剂），将大分子污染物分解为易溶解的小分子。

机械力剥离：依靠冲刷力、搅拌力或适当工具擦拭的物理作用，将已松动或未溶解的残留物从设备内表面移除。

干燥：清洁结束后，一定要进行干燥，因为湿润的情况下，滋生微生物的风险很高，干燥一般采用擦干、晾干、烘干、吹干等方式，从风险的角度来说，越快干燥越好，因此不是很建议晾干，一个有效的清洁工艺通常是多种机制协同作用的结果。

生产线上引入的 全新品种， 清洁工艺需要从零开始识别。识别最难清洁的组分是什么， 是 API 还是辅料？水溶性怎么样？会不会变性或吸附在设备上？然后，在实验室里，使用与生产设备相同材质的试样（比如不锈钢板），像做实验一样，反复调试清洗剂、温度、时间这些参数，找到最佳组合。这个过程，其实就是识别并定义清洁方法的关键质量属性（ CQA ，比如残留量）和关键工艺参数（ CPP ，比如温度、时间）。

清洁方式的选择，选对清洁方式，是成功的一半，手工清洗，人员拿着抹布、高压水枪亲自上阵。优点是灵活，但重现性最考验人，对人员培训和操作一致性要求极高，甚至人员工作当天的心情都有可能影响清洁效果，重现性较差。自动清洗（CIP），像高端洗碗机，设定好程序自动完成。清洁的重现性好，但前期设备设计和确认投入大。半自动清洗：结合两者。比如大罐体用CIP，但有些死角或拆卸下来的小部件，还得靠手动或专用清洗机（COP）。选哪种？还基于产品特性、设备条件和风险评估。但记住一个原则，如果能用CIP，尽量用CIP，机器比人稳定，能极大降低因人员操作带来的变异风险。

需要注意的是为保证清洁方法开发的成功率，建议通过评估选择商业化生产设备中最难清洁的部件进行模拟污染清洁测试开发，另外，清洁步骤的开发尽可能考虑放大和长期重复使用的可行性，因为方法开发一般在实验室开展，重复多洗几次或者操作仔细是没有问题，但是如果放大到生产，难度和成本可能就会呈倍数增长，甚至不具备放大的可行性。

接下来是清洁验证，这是执行层面的事情了，坦白说清洁验证的成功，很大程度上在验证开始之前就决定了。前期基于科学和风险的方法开发做得越扎实，后面的验证之路就越顺利，日常生产也就越安心。千万别把“开发”和“验证”混为一谈，或者试图跳过开发直接验证，那无异于建造空中楼阁。

最后就是持续清洁工艺确认（持续监控）。在清洁验证阶段确定清洁工艺具有持续稳定去除残留污染物的能力后，该方法可以正式投入使用。但是，工艺在持续应用中因客观（设备性能衰减等）或主观原因（人员更替等）会存在偏移的可能性。因此，需要对清洁的有效性进行持续的监控，确保重现性，以持续稳定地保证产品质量（有效性和重现性监测）。在该阶段的持续清洁工艺确认活动中，若持续监测数据反映清洁工艺存在偏移，应及时进行原因分析和纠偏，必要时回到最前端重新开发方法。

责任编辑：邵丽竹

审　　核：何发

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