了解已上市中药生产工艺变更的现状和亟须解决的问题，为持有人科学规范开展已上市中药变更研究以及监管部门进行技术审查和监管提供参考。方 法 通过对山东省已上市中药生产工艺变更过程中的疑难问题进行梳理汇总，分析可能存在的风险和问题，并针对科学规范开展中药生产工艺变更、合 理 解 决 问 题、有 效控制风险进行探讨并提出意见建议。结果 本研究结果显示，药品上市许可持有人在中药生产工艺变更过程中存在变更研究验证不充分、变更分类不合理、研究资料 缺 陷 等 问 题。结 论 本研究从加强中药生产工艺变更管理提出了合理化建议。药品上市许可持有人应充分履行其主体责任，加强药品质量管理体系建设，借助先进生产技术，持续提升产品质量控制水平，合理开展中药制剂生产工艺变更; 药品监督管理部门可通过采取宣贯、培 训、案 例 分享等方式强化监管服务，提升监管人员业务能力水平。

中药是中华民族的瑰宝，它既是中医药传承创新发展的物质基础，也是中医药特色优势发挥的重要载体［1］。山东省约有 2 000 个中药批准文号，剂型分布较广，包括中药注射剂、片剂、颗粒剂、丸剂、膏滋、糖浆剂、栓剂、乳膏剂、膏药、贴膏剂等。山东省多数中药产品在 2009 年前批准，其批准文号已超过 15 年，基于药品上市许可持有人或生产企业对已上市中药的认知水平不断提高、现代科学技术在中药行业的运用等因素的影响，中药生产工艺等的变更需求日益增多，同时如何评估工艺变更对中药产品的安全、有效、质量可控性的影响程度［2］，成为业界和监管方共同关注的课题。

目前，根据 新《药 品 注 册 管 理 办 法》《药 品 上 市后变更管理 办 法》以 及《已上市中药药学变更研究技术指导原则( 试 行) 》等 相 关 法 规 文 件 的 规 定，我国对于已上市药品变更实行分类分级管理，按照变更对药品的安全性、有效性和质量可控性的风险和产生 影 响 的 程 度［2－ 3］，将 变 更 划 分 为 3 类: 重 大 变更、中等变更、微小变更［2－ 3］; 以上变更的分类，从监管的层面，分别对应为国家药品监督管理部门审批的补充申请事项、国家或省级药品监督管理部门备案事项、报告事项［2］。

生产工艺作为影响药品质量的关键因素，其变更在药品全生命周期管理中趋于常态，其常常伴随着科学技术水平的进步、设备更新换代以及生产场地的变更等而发生。已上市中药由于制剂处方、各处方药味性质的不同，工艺变更通常较为复杂，需要在法律法规、指导原则等的指导下，对变更的类型进行全面的分析，以科学严谨的评判变更的必要性、科学性，从而保障公众用药安全可靠。本文梳理了自新修订《药品管理法》和《药品注册管理办法》实 施3 年以来，山东省已上市中药生产工艺变更情 况 和生产实践中需要解决的问题，对已上市中药生产工艺变更中的共性问题进行研究分析，提出意见建议，以供业界参考。

Part1 中药生产工艺变更管理体系的历史沿革

自 1985 年《中华人民共和国药品管理法》实施以来，在不同发展阶段，国家药品监督管理部门从中药的自身特点、发展规律出发，不断探索、完善对中药审评工作 的 管 理 要 求，曾 先 后 出 台 过《中 药 审 批办法》《中药注册管理补充规定》等文件以及相关配套的指导原则，不断探索完善对中药审批工作的管理［4］及中药上市后变更管理。

1.1生产工艺变 更 体 系 的 初 步 形 成

生 产 工 艺 变更是生产过程中常见的变更，我国药品监督管理部门一直非常重视对生产工艺变更的监督管理。1985年实施的《中华人民共和国药品管理法》要求“药品必须按照 工 艺 规 程 进 行 生 产”［5－ 6］。2002 年《药 品注册管理办法( 试行) 》明确“改变药品 生 产 工 艺 影响药品质 量 的，申 请 人 应 提 出 补 充 申 请”［5］。2007年《药品注 册 管 理 办 法》将药品变更的补充申请事项分为国家局审批事项、省局批准国家局备案事项和省局备案事项，其中在附件 4 中明确了各事项的范畴，并指明“改变影响药品质量的生产工艺”为国家局审批的补充申请事项，明确了其申报资料要求。2010 年，《关于药品再注册审 查有关问题处理的函》，对再注册时，申报工艺与原批准工艺相比发生变更的提出了具体要求，根据变更是否影响药品质量，提出了不同的申报要求［5－ 6］。

1.2生产工艺变 更 的 发 展 完 善 阶 段

随 着 科 学 技术水平的发展和新生产方法、新制药技术、新生产设备在药品生产中的应用，以及中药制剂的生产能力和质量控制水平的不断提高，法律法规也不断完善。2011 年，原国家食品药品监督管理局发布《已 上 市中药变更研究 技 术 指 导 原 则( 一) 》，其 系 统 阐 述 了生产工艺变更分类原则及相关情形和相关技术要求，指导药品生产企业明确生产工艺变更管理类别和变更研究验证内容，便于更好地开展变更研究，并指导企业进行评估和申报的基本要求，规范了生产工艺变更研究管理工作［7］。2017 年，原国家食品药品监督管理总局针对中药生产工艺变更发布了《已上市中药生产工艺变更研究技术指导原则》，是 对2011 年《已上市中药变更研究指导原则( 一) 》相关内容进行了补充和完善［8］。

随着现行版《药 品 管 理 法》《药品注册管理办法》的颁布 实 施，更加明确了生产工艺变更申报途径、分类方 式 和 研 究 验 证 资 料。《药 品 注 册 管 理 办法》明确药品上市后变更分为审批类、备 案 类 和 报告类 变 更［2］，并明确了不同类别变更的实施方式［2］，具体 的 变 更 分 类 的 判 定 要 求 和 研 究 验 证 资料，在相应的配套指导文件也进行了明确，如国家药监局发 布 的《已上市中药变更试行及申报资料要求》、国家药品监督管理局药品审评中心发布的《已上市中药药学变更研究技术指导原则( 试行) 》等。

对新修订《药 品 管 理 法》和《药品注册管理办法》实施前，不影响药品质量的已实施的生产工艺变更，应如何进行管理，在《药品上市后变更管理办法( 试行) 》中给予了明确规定［3］，其 中 第 二 十 三 条作出了详细的规定，给持有人生产工艺提供了法规依据。2022 年 2 月，国 家 药 品 监 督 管 理 局 发 布 了《中药注册专门管理规定》，对于上市后的变更研究等也进行了专门规定。在药品注册管理通用性规定的基础上，进一步对中药研制相关要求进行细化，加强了中药新药研制与注册管理［4］。

在药品全生命周期管理中，我国药品监管部门对于上市后变更管理的监管逐步推进，中药生产工艺变更的分 类 和 技 术 要 求 进 一 步 明 确［5－ 6］，中 药 生产工艺变更监管体系逐渐完善。

Part2 中药生产工艺变更的特点

工艺变更是指在制药过程中对生产工艺、工艺流程、制药设备等方面的改变［9］。已上市中药工艺变更包括: 生产工艺路线、方法、参数等的变更［7］，中药生产工艺的变更可能涉及的 工 序 有: 前 处 理、提 取、浓缩、分离纯化、浓缩、干燥、制剂成型等。中药制剂生产工艺的变更可能对产品的安全性、有效性和质量可控性产生影响［10］，要求中药制剂持有人针对拟变更的生产工艺进行全面准确的评估，并开展充分的验证和研究工作，说明变更的合理性、必要性。

中药生产工艺变更有以下特点: ①中药制剂一由一种或多种中药饮片组成，其成分复杂，物质基础难以确认，成分和药效受药材基原产地、加工制备工艺、制剂生 产 工 艺 等 多 个 因 素 的 影 响［5］，质 量 标准中仅仅规定了一个或者多个指标成分，这就使得生产工艺变更对产品质量的影响很难通过成分变化来全 面 评 价。② 中 药 生 产 工 艺 过 程 包 括 前 处 理( 如: 净制、切制、粉碎、灭菌等) 、提取、分离、制剂成型等多个工艺环节［8］，每个工艺环节的变更都可能对产品质量产生影响，如生熟异治的中药饮片三七粉，增加湿热 灭 菌 方 法 后，饮 片 是 否 变 更 为 熟 三 七粉，需综合考量; 若同时变更了提取、浓缩、制剂成型的各个工序的工艺参数，此类变更仅以指标成分难以评判变更产生的影响程度，需要综合评估其对产品质量的影响。③生产工艺与生产设备、药用辅料的变更密切相关，生产设备的选择应该符合生产工艺的要求，同时生产工艺的变更也可能引起生产设备、药用辅料的变更，需要持有人或者生产企业综合分析、评判生产工艺变更引起的关联变更对产品质量的影响。最后，《药品标准管理办法》对国家药品标准和药品注册标准进行了详细的规定，但是，由于中药质量标准中一般包括【制法】的内容，生产工艺的变更常常 关 联 标 准 中【制 法】项 下 相 关 内 容 的 变更，而药品标准的修订权限在国家药品监督管理局。因此，省级药品监督管理部门在开展中药生产工艺变更备案的过程中，对于关联到质量标准【制法】内容变更的情形，会比较谨慎。

总之，基于中药本身有效成分难以确 定、分 析，变更涉及的环节可能较多，关联变更复杂等的特点，生产工艺的变更可能对制剂中某种或多种成分的含量产生影响，进而影响产品的安全性和有效性。如何全面研究评估变更对于活性成分、指标成分以及产品质量的影响，尚需结合具体品种的处方工艺特点，具体问题具体分析，也是中药制剂生产企业和监督管理层面需要共同面对的课题。

Part3 山东省中药生产工艺变更情况

近年来，为推动中医药守 正创新和高质量发展［1］，国家和省政府对于中医药产业的扶植政策力度持续加大，中医药产业迎来了快速发展阶段，一定程度上加大了其市场竞争力和占有率，引发了一系列的生产工艺变更; 中医药近几年在护佑公众健康方面发挥了重要作用，公众对中医药特别是中成药的需求量增大; 随着科学技术水平的进步、生产能力的提升［6］，以及新生产技术、新制药设备在制剂生产工艺的应用，持有人对产品认知水平、不断提升，质量研究内容的不断提高; 受以上因素影响，自 2021 年 4 月《已上市中药药学变更研究技术指导原则( 试行) 》发布实施后，持有人对已上市中药的生产工艺变更需求强烈，已上市后中药生产工艺变更的需求逐渐增大，发生变更的数量较多，产生的问题也随之增多。

3.1山东省工艺变更常见的情形

山东省约 2 000个中药批准 文 号 中，口 服 制 剂 占 比 近 90%，主 要 为片剂、丸剂、颗粒剂、合剂等。近 3 年来，生产工艺变更备案的品种也多以口服固体和液体制剂为主，目前，全省生产工艺变更主要涉及内容包括: 挥发油提取后药渣提 取 方 式、挥 发 油 加 入 方 式、浸 膏 干 燥 方式、水提取次数、制粒方式、成品灭菌方式等的变更。

引起生产工艺变更的原因主要有: ①生产场地变更导致设备的更新换代引起的关联变更，如口服液成品灭菌温度变更; ②设备变更引起的变更，如挥发油提取后的药渣由与水提饮片混合提取变更为单独提取; ③因产品的疗效好、市场需求量大、需要增加产能而引起的部分工艺变更，如浸膏由真空干燥变更为沸腾干燥; ④随着对产品的认知引起的工艺变更，如挥发油变更为 β－环糊精包合后加入、减少水提取次数;⑤因包材变更引起的关联变更，如口服液由 PVC 硬片变更为玻璃瓶关联的灭菌工艺变更等。

3.2山东省工艺变更常见问题分析

新修订《药品管理法》《药品注册管理办法》及其配套文件实施以来，持有人逐步完善了上市后中药产品变更相关的研究、评估、实施等管理制度，变更监督管理工作持续加强［11］。但由于中药产品生产工艺的多样性、处方所含药味复杂、部分品种执行标准较低、申请人自身条件限制［12］ 等 主 客 观 因 素 影 响。申 请 人 提 交 的备案资料中经常存在一些问题，从而导致生产工艺变更的备案成功率不高。为提高变更备案质量、助力中药高质量发展，笔者对我省生产工艺变更备案过程中常见的问题进行梳理，主要表现在以下几个方面( 见图 1) 。

图 1 生产工艺变更常见问题分布

3.2.1备案表填写不规范

主要有以下几种情况:①备案表中出现错别字、第 20 项备案的内容未写明实际工艺的变更情况、提供的辅料或包材的登记状态为“I”等; ②备案表中部分内容与申报资料不一致。申请表中的部分关键内容作为公示信息，在申报过程中需要重点关注，申请人需要结合相关法规和技术要求，准确表述其变更的内容和需要备案的信息。这就需要申请人增强对变更事项整理的主体责任意识，在备案表上传之前进行仔细的检查核对。

3.2.2研究 验 证 资 料 提 供 不 全

申 请 人 未 按 照 要求对法律、法规以及指导原则中的内容进行全面的研究验证，导致出现研究验证资料提供不全的情形，如未提供工艺筛选资料、未提供生产工艺研究验证资料、未采用商业化生产规模样品进行研究验证等，此种情况出现的原因是对相关文件的学习、理解不够深入，建议申请人深入学习变更的法律法规及其配套文件，针对同类型已批准的工艺变更进行研究，总结申报经验，提高申报质量和首次申报通过率。

3.2.3生产工艺和产品的适用性不足

近年来制药科学技术领域创新活跃，持有人和生产企业参与技术改良、工艺优化、提高产品质量、降低生产成本和能耗的意愿特别强烈［5］。部分申请人仅仅为降低成本、降低产品能耗而发生生产工艺的变更，而未考虑变更后的生产工艺和产品的适用性，导致产品质量或质量控制水平降低，生产工艺变更备案无法通过。

3.2.4申报的变更类别分类不合理

主要有以下 3种情况: ①《已上市中药药学变更研究技术指导原则( 试行) 》( 以下简称: 指导原则) 中生产工艺变更列举了微小变更 15 项、中等变更 14 项和重大变更6 项的分类类别，但其并不能涵盖所有生产工艺的变更类型。对于不属于指导原则列举情形的变更，需要根据具体变更的情形，结合法规和相关技术要求进行识别。②生产工艺变更实施过程中，持有人对变更分类及变更风险评估和研判的理解不到位，如指导原则中明确分类为重大变更的情形，申请人按中等变更进行申报。③研究验证结果表明变更前后部分考察项目( 如干膏率、含量测定等) 检验结果与变更前差异较大、可能对活性成分或指标成分含量产生明显影响的变更，此类变更不属于中等变更的情形，申请人欲通过中等变更备案完成变更。

3.2.5质量 对 比 研 究 不 充 分

中 药 制 剂 常 为 多 种药味制成的制剂，所含成分复杂、有效成分不明确、物质基础难 以 确 认，部 分 产 品 质 量 控 制 水 平 较 低。如: 部分中药品种执行标准可控性低，质量标准中可能仅包括性状、检查项，变更实施过程中如果仅以质量标准中检验项目进行研究，不能满足目前的技术要求，难以评估生产工艺变更对产品安全性、有效性和质量可控性的影响程度［9］。针对此类情况，申请人应开展质量及药品标准研究工作，根据药品特点采用合适的评价指标和检测方法全面评估变更对产品质量的影响［9］。

3.2.6上市前基础研究薄弱［5］

部分品种在产品上市前即对生产工艺研究的不够深入，生产工艺局限于实验室小试、中试等条件［5］，导致原批准的工艺不能满足现生产车间和设备的需要，导致生产工艺变更涉及的内容较多，如对前处理、提取、浓缩、纯化等工序的各个参数均进行了变更。申请人对多个工序的生产步骤及参数进行了变更，导致变更风险增加。此类变更应重点关注变更的合理性和必要性，在充分研究、评估和必要验证的基础上确认变更管理类别［3］。

Part4 关于生产工艺变更管理的意见建议

中药中药是中医预防和治疗疾病、护佑人体健康的物质基础，在中医药传承创新发展中发挥着重要的作用。加入 ICH 以来，给中医药产业的发展壮大带来了新的机遇和挑战，同时伴随着新的法律法规的实施，生产工艺变更需求必然得到释放。为保障我省已上市中药生产工艺变更备案科学、规范开展、保障用药安全，笔者基于新的法律法规的实施以来在我省中药变更方面的相关工作经验，对于中药制剂生产工艺的变更提出以下建议：

4.1督促药品上市许可持有人履行其主体责任

生产工艺变更是药品全生命周期监管的关键环节之一，药品上市许可持有人是其变更研究的主体［13］，需要压实其主体责任，加强药品质量管理体系建设。①中药生产工艺的变更应尊重中药自身的特点和规律［9］，不仅需要考虑生产工艺变更本身，同时需要结合产品特点、原辅料的性质、剂型等的特性，对生产工艺变更进行深入、准确的研究，确定产品最优的生产工艺。②优化变更程序，持有人应科学、严谨的评估变更可能产生的新风险，在生产工艺变更实施过程中进行全面的风险识别、管控，在技术水平可及的范围内全面的开展质量研究和验证工作，坚持变更必要、科学、合理的原则。③完善变更后管理体系，实时追踪生产工艺变更实施过程中可能出现的风险［14］，以便能进行及时、有效的风险管控，保障药品安全。

4.2增强质量控制水平

随 着 科 学 技 术 水 平 的 提高和新设备在制药领域的发展应用，中药制剂的生产技术、质量控制水平也不断发展，“源头控制”“过程控制”等 理 念 逐 渐 普 及，这 就 要 求 持 有 人 或 者 生产企业在变更中药生产工艺时，采用合适的质量控制方法，如 指 纹 图 谱 ( 特 征 图 谱) 、溶 出 检 查 等［10］，进行变更前后的质量对比研究，充分考虑其对产品质量的影响程度，反映变更前后产品质量的一致性。

4.3加强省级审 评 机 构 的 沟 通

中 药 生 产 工 艺 的中等变更事项由省级药品监督管理部门负责备案，实际工艺变 更 过 程 中 可 能 会 出 现 多 种 变 更 关 联 发生，增加了省级监管部门技术审核的难度。针对相同类型的生产工艺变更也可能存在不同省级审评机构之间尺度上的不完全一致的情况，建议相关部门加强对生产工艺变更等相关法律法规、指导原则等的宣贯、解读，必要时采取发布具体的案例分享、技术性指导和疑难问题处理原则等方式，进一步加强对省级药品备案技术审查工作的培训、指导。

4.4工艺涉及标 准 内 容 变 更 的 建 议

中 药 制 剂 质量标准中大多包 括【制 法】的 内 容，对 于《已 上 市 中药变更研究技术指导原则( 试行) 》生产工艺变更涉及质量标 准【制 法】项 内 容 的 情 况，应 如 何 进 行 申报，需要关注相关文件的规定。建议对于生产工艺的中等变更可由省局负责完成备案变更，涉及质量标准【制法】项内容的相关修订，按中药质量标准修订的相关要求申报。

4.51强化监管服 务

中药质量更多来自药材饮片源头控制、生产控制等药品生产全过程质量控制和追溯，中药生产工艺变更审评重点关注是质量可控性和稳定 均 一 性［15－ 16］。建议省级药品监管部门对其申报多次变更的品种进行整理分析，定期分析产品生命周期内的生产工艺变更情况，研判生产工艺变更风险。创新监管方法［15］，同时对于发生变更的企业加强事前指导，事中、事后监管，以保证变更后工艺能持续生产出符合要求的产品［17－ 18］。

Part5 结语

生产工艺变更是中药制剂产品质量提高和保障质量均一稳定的重要途径，是一个不断进行产品质量设计赋予、质量完善的过程。中药上市许可持有人应当发挥主体责任，主动开展药品上市后评估研究，实现药品全生命周期管理。同时，鼓励其利用新生产技术、新方法不断改进和优化生产工艺，持续提高药品质量，促进中药高质量发展。

参考文献

[1]国家药品监督管理局．国家药监局关于促进中药传承创新发展的 施 意 见( 国 药 监 药 注〔2020〕27 号) ［EB /OL］．( 2020－12－25) ［2024－06－15］．https: / /www．nmpa．gov．cn /xxgk /fgwj / gzwj / gzwjyp /20201225163906151．html．

［2］ 国家市场监督 管 理 总 局．药品注册管理办法［S］．国 家市场监督管理总局令第 27 号，2021．

［3］ 国家药品 监 督 管 理 局．关 于 发 布《药品上市后变更管理办法( 试 行) 》的 公 告 ( 2021 年 第 8 号) ［EB /OL］．( 2021－01－13) ［2024－06－15］．https: / /www．nmpa．gov．cn / xxgk /fgwj / xzhgfxwj /20210113142301136．html．