软胶囊的发展历史

约十八世纪三十年代，法国药剂师Mothesh和 DuBlanc发明了软胶囊剂型。基本到十九世纪，软胶囊制备与技术正式提出和出现，那是平模式软胶囊机的发明并应用。

1933年Robert P.Scherer 发明了滚模式全自动软胶囊机。我国第一部软胶囊机是由北京航天工业部十五研究所和上海延安制药厂测绘研制，北京航天工业部十五研究所率先制造出国产RJNJ 2型滚模式全自动软胶囊机，

90年代后我国软胶囊事业得到迅猛发展，制备设备和制备软胶囊的企业像雨后春笋，快速增加，软胶囊的生产企业几乎遍布全国各地。软胶囊剂品种已发展到40多个，出现了历史上罕见的“软胶囊热”。

软胶囊主要由囊壳和内容物两部分的处方构成，其中囊壳处方如下：

囊壳辅料：囊壳常用辅料有明胶、增塑剂、水、着色剂、遮光剂、芳香剂和防腐剂等。

• 无色透明囊壳：配方为明胶 + 水 + 增塑剂，其比例通常为 1：1：0.4 - 0.6。

• 有色透明囊壳：配方是明胶 + 水 + 增塑剂 + 少量着色剂。

• 有色遮光囊壳：配方由明胶 + 水 + 增塑剂 + 遮光剂 + 少量着色剂组成。

• 药用明胶：作为软胶囊壳的主要成分之一，分为 A 型和 B 型。A 型源自猪皮酸解制得；B 型由动物骨粉和牛皮的碱解制成。A、B 型明胶既可单独使用，也可混合制成粘度和凝胶强度适中的软胶囊壳。药用明胶除需符合药典要求外，还应满足凝胶强度（冻力）及粘度要求。一般药用软胶囊可选用冻力 150 - 200 bloom g、粘度为 25 - 45mpa.s 的明胶，且粘度和冻力相互关联，冻力越高粘度越大。明胶的冻力及粘度选择极为重要，若凝胶强度过高，会使干燥时间缩短，制得的胶囊异常坚硬易碎；反之，凝胶强度过低，干燥时间过长，胶囊壳不坚硬且发粘、无光泽。当软胶囊药液吸湿性较强时，应采用低粘度高凝胶强度的明胶，并降低囊壳配方中水的比例，避免药液从囊壳吸收过多水分，进而提升药物的物理和化学稳定性。

• 增塑剂：它是能增加囊壳塑性和弹性的亲水性小分子物质。主要种类有甘油、山梨醇，此外还有丙二醇、PEG 等。甘油与明胶高度相容，是最常用的增塑剂，其用量一般与明胶质量比为 0.4 - 0.6：1，也可与山梨醇等配合使用。

其他辅料：囊壳的其他辅料及常用量见下表：

软胶囊的内容物通常为液体形态，主要包括油性药物、药物溶液、混悬液或乳剂等。

• 纯油溶液：由基质油、API（活性药物成分）、抗氧剂以及根据需要添加的其他成分组成。

• 油性混悬液：在纯油溶液的基础上，还加入了助悬剂。

• 水性混悬液：则以水性基质替代基质油，同样包含API、抗氧剂、助悬剂及其他附加成分。

软胶囊开发工艺流程及关键参数如下：

A）化胶（关键工艺参数：化胶温度、化胶时间、保胶温度）：化胶时需将环境温湿度控制在温度 18-26℃、相对湿度 45%-65%。在溶胶罐中进行化胶操作，先加入水和增塑剂，加热至 60-70℃并搅拌一定时间，随后缓慢加入明胶，开启真空并持续搅拌 30-45 分钟，对明胶溶液进行真空脱气处理。根据需要在溶液中添加色素、遮光剂等成分，搅拌至颜色均匀后，以最慢速度搅拌约 45 分钟，避免搅入气泡。之后在 60℃条件下对胶液进行真空脱气保胶，并监测胶液的粘度、流动性、水分和颜色等指标。需注意的是，在保证明胶充分溶解的前提下，应尽可能降低化胶温度和缩短时间，因为高温和长时间化胶会严重破坏胶液粘度。实际操作中应根据每批明胶的质量差异，灵活调整化胶温度和时间。

B）药液准备（关键工艺参数：溶解温度、溶解时间、搅拌速度）：同样需将环境温湿度控制在温度 18-26℃、相对湿度 45%-65%。先对固体物料进行粉碎、混合和过筛处理，然后将液体物料加入调配容器中搅拌均匀。接着将混合物放入胶体磨或乳化罐中研磨乳化。若物料中含有固体成分，则采用胶体磨或球磨机等设备进行粉碎并过筛；若物料存在水油两相，则需用乳化罐进行乳化，直至混合物符合软胶囊内容物的要求后备用。物料的配料比例、加入顺序、溶解方式以及粒径和粘度等因素，均会对药液的混合均匀性和稳定性产生影响。对于易氧化的原料，还需充入氮气等惰性气体进行保护。配制好的药液应尽快使用，以减少污染风险。特别需要注意的是物料或液滴的粒度控制，若固体粒子过大或液滴大小不一，容易导致软胶囊含量不均匀，过大粒子还可能磨损胶囊机柱塞泵。因此，固体物料粉碎后应使用合适筛网控制粒径，研磨或乳化后也需过相应规格筛网。

C）压丸（关键工艺参数：室内温湿度、压缩空气压力、明胶盒温度、喷体温度、胶皮厚度等）：压丸是软胶囊生产的关键环节。将配制好的药液加入料斗，调整好设备的各项工艺参数，由主机依次完成胶膜制备、内容物定量灌装以及软胶囊的最终封装成型。

压丸工艺的质量控制关键点如下：

外观：检查软胶囊是否对称，表面应完整光洁，不能出现粘结或变形。

夹缝质量：留意夹缝是否粗大，确保无漏液情况。

内容物重及装量差异：控制在规定范围内。

左右胶皮厚度：保证厚度均匀一致。

崩解时限：符合既定标准。

胶皮水分：监测水分含量是否合适。使胶皮的含水量由40-45%左右降至25-30%。

软胶囊的质量评价

若装量、胶皮厚度等指标超出设定的控制范围，应及时调整胶皮涂布器和药液泵，以确保产品质量。

软胶囊的质量评价涵盖多个方面，包括胶囊壳的硬度、夹缝厚度、水分含量，以及内容物的含量、含量均匀度、装量差异、崩解性能、溶出度、抗氧剂含量和稳定性相关物质等。本文将重点探讨溶出度这一关键指标。

在体外溶出试验中，由于胶囊壳含有明胶，容易发生交联反应，影响溶出效果。交联反应的主要诱因包括：一是储存环境不佳，如高温、高湿或光照条件，这些因素会加速明胶的交联；二是处方中某些赋形剂的影响，特别是那些可能释放低分子醛类物质的成分，如吐温80、丙二醇和山梨醇等，在高温高湿条件下易氧化生成醛类，引发交联。为应对这一问题，可以采取以下措施：采用双铝包装或HDPE瓶配合吸氧剂和干燥剂；严格控制储存条件；对赋形剂进行细致评估；在溶出介质中添加胃蛋白酶或胰酶等。

研究显示，银杏黄酮软胶囊在不同温湿度和光照条件下储存3个月后，其胶囊壳的Seq值随时间推移显著增加，表明恶劣环境确实加速了交联反应。另一项实验中，在空白胶囊壳中加入不同赋形剂制成软胶囊，并在40℃、相对湿度75%的条件下放置3个月后，测得各胶囊壳中明胶的Seq值，发现甘氨酸和焦亚硫酸钠等抗氧剂能有效减少交联反应，可能由于它们能吸收明胶和辅料中的过氧化物，从而抑制因过氧化物引发的明胶交联。

[1]冯婷婷,高首勤.软胶囊制备工艺研究[J].浙江化工,2019,(第9期)：17-20.

[2]王一.软胶囊化胶系统与工艺优化研究[J].科技资讯,2022,(第22期)：45-48.

[3]林雨馨1,张强1,程岚1,张纯刚1,2.软胶囊物料性质与表征技术研究进展[J].山东化工,2022,(第11期)：94-96.

[4]张强1,张纯刚1,程岚1,李瑾2,郭勇3.软胶囊崩解迟缓问题及评测方法的研究进展[J].中南药学,2022,(第6期)：1354-1358.

[5]梁秋元,严飞,张小丽,张海波.维生素A、D软胶囊稳定性影响因素[J].食品工业,2022,(第2期)：179-183.

[6]黄仪友,苏飞,黄玲,张旭光.软胶囊干燥工艺[J].食品工业,2020,(第1期)：117-119.