简介 

该文件旨在为检查药品生产厂家提供一个总体性的指导，以决定他们是否符合药物生产的cGMP法规。该指南应该与IOM(Investigations Operations Manual，即检查操作手册)，其他的药品检查指南，及法规符合性程序中的指导一起使用。在IOM的第十章中提供了一个检查指南清单，其中有： 
（1）原料药检查指南 
（2）高纯水系统检查指南 
（3）药品QC实验室检查指南 
（4）微生物药品QC实验室检查指南 
（5）冻干注射剂检查指南 
（6）清洁验证检查指南 
（7）制药过程中的计算机化系统检查指南 
（8）工艺验证总体原则指南 

处方药和非处方药 

所有药物的生产过程都必须遵循cGMP原则，否则依据FD&C 法令, 501(a)(2)(B)将认定其为掺假行为。必须提供处方药的记录以便按照FD&C 法令第704（a）(1)(B)进行审核。如果药物是NDA或ANDA范围内的OTC药物，FDA可以根据505（k）(2)进行记录的审核，复制和确认。然而，如果该OTC药物并没有在FDA注册申请，在依据Section 704 of the FD&C 法规进行检查时将不会从法律上要求工厂必须提供给检查官这些记录。尽管如此，所有的处方药和OTC 生产商必须符合cGMP的要求，包括涉及的记录。检察官应当把对记录的审核作为决定生产商是否符合cGMP要求的一部分。偶尔会有公司可能拒绝提供OTC的记录，因为并没有法定要求他们这样做。工厂虽没有法律义务去提供这些记录以供审核，但是这并不减轻工厂仍需符合501（a）(2)(B)cGMP的法定要求，其中包括对记录保持的要求。 

如果一个工厂拒绝审核OTC的记录，检查官应当根据其他检查手段决定该公司对cGMP的符合程度。要把在检查处方药和非处方药时观察到的、发现的不遵循cGMP的地方援引到检查发现列表（即FDA-483）中。

组织和人员 

工厂必须有质量控制部门，其职责和权限应与CFR描述的一致。QC部门必须与生产部门保持独立，其职责必须有书面规定。要获取IOM中公司官员和其他关键人员的姓名，头衔和个人职责。 
在制药工业，员工的教育背景和岗位培训对于产品的质量有着非常重要的影响。 
报告工厂是否有正式的培训计划，并描述接受的培训类型。培训应当有文件记录对每种生产的药品，QC都必须进行产品年度回顾，并有书面的年度回顾规程。详细审核这些报告。通过报告你将很快了解生产过程是否受控。报告必须要提供所有的中控或成品检测中失败的批次，和其他关键因素。调查所有的失败。 
质量控制一定要对药品生产过程进行验证。审核并评估这些数据。

建筑和厂房 

审核工厂的建筑，尺寸，位置及其周围的环境。对所有的操作，包括对尘埃、温湿度和细菌的控制，一定要有充足的照明、通风、屏蔽和合适的物理屏障。高纯水、HEPA和压缩空气系统必须要有足够的蓝图。厂房必须要有足够数量的更衣室，卫生间和洗手设备。 
工厂必须提供充足的空间存放设备和物料以防止下列操作出现混淆: 
原辅料的接收，取样和储存; 

生产或加工; 
包装和贴签; 

容器、包材、标签和成品的存放; 

生产和实验控制。

设备 

审核生产、加工、包装、贴签和实验室中所用设备的设计，产能，建造和位置。描述生产设备包括对操作规程进行简要描述。考虑使用照片，流程图和图谱实施书面描述的操作。 
新设备一定要正确安装，并按设计进行操作。如果设备发生变更应决定是否需要FDA提前许可或对生产过程进行再验证。在使用前，设备一定要根据书面规程进行清洁。清洁必须被记录和验证。 
设备不应对药品的成分、含量、质量和纯度产生不利影响。设备不得与用于生产的物料发生反应。同时，润滑剂或制冷剂一定不能污染药品。 
设备的安装和位置应该便于清洗、调试和维护。同时应该能够阻止来自其他或先前生产操作的污染。设备必须有标识以注明清洁状态和内容物。设备的清洁和维护通常记录在一个放在现场的设备日志中。决定测量、称量或混合的设备是否有适当的产能和精度。如果设备需要校准，必须有书面校准规程和校准记录。 

组分和容器 
检查仓库以确定组分、产品容器和包材是如何进行接收、鉴别、储存、使用、取样、检测、批准或拒收的。必须有书面规程来描述这些操作。对这个系统进行挑战以决定能否正确运行。如果组分的使用和储存采用计算机控制，必须要对程序进行验证。 
接收记录必须可追溯组分的生产商和供应商。记录必须包含组分的名称，生产商的名称，供应商的名称（如果和生产商不同）以及送货商的名称。此外，还应包括接收日期、生产商批号、接收数量和公司指定的控制编号。 
检查储存区的卫生条件，货物周转操作，复验日期和特殊的储存条件（避光、湿度、温度、空气等）。检查动物腺体和植物来源的组分未遭受虫害。 
被啮齿类动物，昆虫或化学品污染了的组分或最终产品一定要有记录并提交予以没收。  
即使公司计划自愿销毁产品也要收集证据。要警惕工厂里那些看起来无用或来源不明的但可能是新型原料药的组分、色素和食品添加剂。根据IOM中的《色素和添加剂状态表》查看色素是否经过批准用作预定用途，并在药品标签中作出声明。 
组分的接收可能不止在一个地点。组分(包括研发实验室使用的组分)必须按照药品cGMP进行操作。确定组分接收后处于待验直至放行的标识方式。组分必须进行标识（待验、批准或不合格）。审核从待验挪走组分的准则并挑战这个系统。确定需要在储存区做的记录以便记录各组分在不同区域间的移动，还有不合格组分的处理措施。组分的容器应粘贴一个识别码，这个唯一的编码可追溯组分从生产商一直到成品使用的整个过程。 
审核组分取样和检测的操作规程，以及经批准物料放行使用的流程。决定这些操作规程是否足够并被执行。 
确定公司药品组分、容器、密封件和标签的存货系统的有效性和准确度。通过对一批组分进行称量，将结果与存货记录中的数量相比较以对存货记录进行挑战。记录中出现的严重偏离应当调查。 
评估以下几个方面以确定公司所用的容器与密封件是否与产品相匹配，是否能够为药品提供足够的保护以阻止药品变质或污染，是否向产品释放物质或吸附产品，是否适合使用： 
容器，密封件，绵纸，干燥剂等 
检测和检查的内容（裂缝，玻璃微粒，物料的耐用性，膏管中的金属粒子，符合药典标准等） 
清洁操作规程和容器的储存方式 
预先印刷好的容器是按标签还是按容器控制？公司必须审核标签的准确性。 

生产和过程控制 

关键生产步骤 

生产过程每一个关键步骤应当由一个责任人负责完成，并由另一个责任人进行复核。如果是采用自动机器或电子设备控制，应当对其性能进行确认。 
关键生产步骤包括组分的选择，称量，度量，和鉴别，以及添加操作。包括批记录中记录的偏差，混合时间和中间产品的检测，实际收率和理论收率的确定。这些生产步骤的记录要在操作时进行，不能提前或延后。 
设备标识 

生产某一药品中使用的所有容器和设备都应始终有标识。标识应能够鉴别容器或设备内的内容物的批号和加工阶段。以前的标识应予以清除。批产品的处理和存放应能防止混淆与污染。 
在线和批量检测 

为了保证产品的均一性和完整性，应当有充分的中控，例如片剂的重量和崩解时限的检查，液体灌装，混合的充分性，混悬液的均一性和溶液的澄清度。 
确定现场是否有中控的检测设备并做了某项特殊的检测。警惕检测结果的提前记录如片重的测定。 
大批量产品在检测完成前通常处于隔离状态直至放行到包装和贴标部门。然而，检测可以在产品包装完成后进行。 
实际收率 
确定是否有人员检查每批生产药品的实际收率与理论收率比较。在出现严重的未经解释的偏差时，决定是否有规程阻止嫌疑批次和相关批次的发放。 

人员习惯 

观察工厂人员的工作习惯。确定：他们操作时的工作态度和行为（粗心，懒洋洋的，不满等） 
他们的着装（服装，大衣，衬衫和裤子，头套等干净与否） 
对于给定的工作是否使用了正确的设备或是否采取了捷径（如：使用手和胳膊来混合或清空盛放药品组分的托盘） 
是否有明显的书面或语言障碍影响他们的工作 

片剂和胶囊 

熟悉压片设备的型号和地点。设备可能包括旋转压片机，包衣抛光锅，冲子，冲模等。设备的建造和安装应当方便在每批结束后或在连续生产合适的间隔时间对其进行维护和清洁。如果可能，观察清洁操作以判定是否遵循清洁规程。 
片剂的成分有活性成分（原料药），黏合剂，崩解剂，骨架和润滑剂。黏合剂加入到批中使片子成型。过多的黏合剂将会使片子太硬。崩解剂用于帮助片子在服用后崩解。骨架是能与活性成分相匹配的一种惰性物质，用于调整大小和重量。润滑剂促进粒子的流动，阻止黏附在打孔机和冲模的表面，帮助片子在从机器中分离。 
片子和胶囊容易被空气污染因为需要对大量的干燥成分进行处理。为预防片子系统中的交叉污染，需密切注意设备的维护保养，清洁和安装位置，以及微粒和片子的存放。为阻止交叉污染，混合，制粒，干燥和压片应当处于独立封闭区域，使用各自的空气处理系统。确定需要采取的措施以阻止交叉污染。当怀疑交叉污染发生时，调查问题，并收集在线的样品和怀疑对象的正式样品。在工厂的生产中确定需要如何控制温度，湿度，粉尘收集。缺少温湿度控制将会影响片剂的质量。 
观察设备的实际操作并决定是否药粉和制粒按照工厂的标准生产。混合过程一定要经过验证。干燥烘箱应有其独立的空气处理系统以防止交叉污染。工厂是否记录了干燥时间/温度以及保存含干燥失重测试结果的记录图表？审核生产或质量控制的在线测试。一些中间测试是片重，厚度，硬度，崩解和脆碎度。评估中控样品的处置方式。 
胶囊有硬或软两种类型。他们被机器充填入粉末，液珠，或液体。工厂制造胶囊用药粉的过程与片子操作相同。确定使用的生产控制，在线测试，评估填充操作测试的结果的原则。 

 无菌产品

通常，无菌药品不包含活的微生物和热源。用于静脉注射，灌肠，眼科等的药物，要符合这个标准。另外，其他的剂型也会被标注为无菌。例如，用于刺伤或皮肤磨损的膏剂。 

注射用药物一定要无热源，因为热源的存在会引起人体的发热反应。热源是微生物繁殖的产物。因此，在生产过程应该避免任何允许微生物生长的条件。热原可来自蒸馏器、储罐、盲管，管道的存水，或者来自容器、密封件和其他设备的表面污染。注射药物尽管没有任何热源的存在也会因为含有化学污染从而引起人和动物的发热。 
检查前有许多优秀的参考材料需要回顾复习，如“无菌过程中无菌产品的生产指南”和热源雷氏药物科学的84章关于热原的部分。决定和估计所使用的操作规程以尽量减小无菌药品遭受微生物和微粒污染的风险。  

人员

审核培训计划以保证从事生产和控制的人员具有与他们预定职责相适应的经验和培训经历。个人的无菌培训非常重要。职员一定要正确更衣并使用好的无菌技术。 
建筑 
无菌药品的非无菌准备区域应当受控。参考CGMPR关于LVP的C章。然而，对拟定规定的偏离并不一定是对CGMP偏离。评估该区域的空气清洁度级别。可回顾联邦标准209E题为“洁净间和洁净区的空气尘埃粒子数”作为参考。观察处方配料区的配料操作或规程。警惕路线污染。确定准备区如何最大限度地减少交通和不必要的活动。确定灌装间和其他无菌区域的构造以消除可能被微生物和微粒污染的区域。例如，捕尘壁架，多孔表面等。确定无菌区域的清洁和保养方式。 
空气 
药液灭菌前非无菌准备区或配料区的空气应该经过过滤以对微粒进行控制。无菌药品加工和处理的产品暴露区域，空气应该在正压下经HEPA过滤。 
审核工厂的HEPA系统，决定是否有证明文件，DOP测试以及测试的频率 
审核压缩空气系统和确定是否在使用点经过过滤以控制微粒。高效过滤系统和压缩空气系统应该被审核和评估。 
环境控制 
一定要建立活性微粒和非活性微粒的规格标准。活性微粒的规格标准必须包含无菌加工过程和设备的空气和表面取样。审核工厂的环境控制项目，质量标准和检测数据。审核超限检测结果时确定工厂是否遵循了相关规程。同时，确定工厂的放行程序中是否包含对环境检测数据的审核。 
注：在制备环境空气和表面取样的培养基时，要加入合适的灭活剂。例如，青霉素酶添加到培养基中用于监测无菌的青霉素操作和头孢菌素产品。 
设备 

确定设备操作、清洁和保养方式。确定灌装间内设备的灭菌方式，灭菌循环是否经过验证。如果无菌性受到削弱，确定设备重新灭菌的操作方法。  
确定使用过滤器的类型。确定使用过滤器的目的，以及如何进行过滤器的装配、清洁和损伤检查。微生物截留过滤器还需要确定是否已进行完整性测试。 

注射用水 

在生产无菌产品时的水要得到控制以保证它能达到U.S.P的要求。审核工厂注射用水的生产，储存，和分配系统。确定蒸馏机，过滤器，储罐和管道安装和运行不会对水造成污染。评估工厂能确保注射用水的质量的操作规程和质量标准。作为参考材料，在进行检查前可回顾“FDA高纯水系统检查指南”。 
容器和密封件 
确定容器和密封件的使用和储存方式。确定清洁、灭菌和除热原是否充分，并已经过验证。 
灭菌 
1、方法 
确定使用何种灭菌方法。“注射药物相关技术报告”是一个关于各种类型灭菌过程的很好的参考资料。例如，技术报告#包括：蒸汽循环灭菌的验证。无论使用何种方法都有审核并评估验证数据。 
如果使用蒸汽压力灭菌，必须有水银温度计和安装在排气管道上的自记式温度计。必须知道最大容器的中心温度被加热到所需温度的时间。蒸汽一定要排出灭菌柜腔室中的所有空气以消除冷点。排水管道与下水道之间的连接应该有空气隔断以防止倒虹吸的发生。应当避免使用纸片或衬垫和其他可能堵塞蒸汽的通道的操作。每次灭菌的时间，温度和压力图表都要存档。 
如果使用过滤除菌，确定公司过滤器的选型标准和更换频率。审核过滤器的验证数据。确定工厂是否知道药物的生物负载，检查过滤器完整性试验的规程。每一批除菌过滤完成后可能不会更换过滤器。确定是否有数据证明过滤器在使用时的完整性，以及没有“穿透”发生。 
如果使用环氧乙烷灭菌，确定残留和降解的测试方法。审核ETO的灭菌循环包括产品的预处理，ETO浓度，气体暴露时间，灭菌腔室温度和产品温度，灭菌腔室湿度 
2、指示剂 
确定用于无菌保证的指示剂类型。
注意：当使用芽孢测试条测试环氧乙烷灭菌的有效性时，应注意冷却至室温时可能会造成冷凝。纸条上的湿气可能使芽孢变成比较脆弱的营养繁殖体，这可能影响灭菌测试的可靠性。芽孢测试条不应存放在可能有低水平环氧乙烷暴露的地点。 
如果使用生物指示剂，回顾目前的U.S.P.关于灭菌和生物指示剂的指导。在某些情况下，生物指示剂测试将成为无菌测试的全部或其中一部分。 
生物指示剂分为两种，每种都含有单一微生物的活培养。第一种指示剂加入到待灭菌的批产品或模拟产品作为代表单位，模拟产品不应比待灭菌产品更能抵抗灭菌。第二种指示剂是在第一种不能应用时比如在固体中，可被加入到培养皿、滤纸带中、金属、玻璃或塑料珠子中。 
在检查依赖生物指示剂的工厂时，需要审核的工厂背景资料包括： 
产品灭菌前的微生物种类和数量的调查。 
微生物对特殊灭菌过程的抵抗性数据。 
用于选择最有抵抗性微生物和它的形态（芽孢或繁殖体）数据。 
所选微生物对特殊灭菌过程的稳定性和抵抗性研究。 
发现接种产品的微生物的研究。 
如果使用模拟的产品或固体产品的类似表面，验证模拟性或类似性。模拟的产品和类似表面一定不能影响到对使用指示微生物的计数。 
验证用于接种产品、模拟产品或类似表面的微生物数量，包含灭菌过程中接种体的稳定性。 
既然有资质的人员对选择和使用这些指示剂至关重要，那么审核他们的资质包含对灭菌过程、预期污染物、残留微生物测试的处理经验和技术。 
审核工厂关于产品生物指示剂的使用，控制，测试，包括用于证明产品中是否存在活的指示剂的方法描述。 
审核用于支持每次使用指示剂的数据。包括使用的接种量；回收的数据以控制用于证明指示剂灭菌的方法；计数未处理的已接种物料以表明接种的稳定性；特殊设计的无菌测试结果旨在证明每批灌装操作是否存在生物指示剂。 
每次使用指示剂时，都必须确保微生物的处理不会污染药品和药品生产区域。 

3、灌装容器 
评估西林瓶或安瓿瓶退出灌装间的方式，轧盖或密封是否在无菌灌装区完成？如果不是，如何维持轧盖前的无菌状态？ 
审核对已密封完毕的西林瓶、安瓿瓶或其他容器的测试以保证恰当的灌装和封口。例如，检漏和扭力测试。 
审核对微粒污染的检查。使用偏光器可以很快对可疑微粒物质进行检查。在线目检的员工必须进行适当培训。如果使用机器对微粒计数，需要进行验证。