第一部分

第二部分

1、前言

湿法制粒是基于细初级粉末颗粒形成较大聚集体的粒度扩大过程，是制药工业的关键单元操作之一。湿法制粒工艺的主要目的是改善物料特性，保证粉末可压性、流动性和产品含量均匀度，从而有利于片剂的生产。传统上，湿法制粒是在批处理工艺中进行的，例如低剪切湿法制粒、高剪切湿法制粒或流化床制粒。批处理通常效率较低，并导致能源浪费。双螺杆挤出机是聚合物加工中常用的机器，被发现适用于连续湿法制粒。双螺杆湿法制粒工艺因其连续制造能力，成为一种有吸引力的方法。与高剪切湿法制粒生产的颗粒相比，双螺杆制粒生产的颗粒表现出抗张强度、崩解时限和脆碎度的改善，突出了双螺杆挤出机作为批量高剪切制粒机替代的益处。

1.1双螺杆制粒（TSWG）的优势

双螺杆挤出机与高剪切批次制粒相比，具有更多的优势：

①TSWG可以连续运行，以有效地满足生产要求。

②由于双螺杆制粒机空间紧凑，混合效率高，制粒液需求少，干燥时间短，可搭配连续干燥设备。

③因其螺钉轮廓的多样性和模块化设计而具有高度的灵活性。

④作为一个连续的过程，适合采用在线过程分析技术(PAT)和控制策略，以确保稳健的过程和令人满意的产品质量。

1.2 制粒的3个过程

从机制角度来看，湿法制粒工艺一般涉及三个阶段（图1），分别为①润湿和成核；②固结和增长③破损和磨损。

（1）润湿和成核

液体粘合剂与干粉床接触并通过床分布以产生晶核颗粒分布。

在成核区有两个重要的过程。第一阶段是成核，第二阶段是粘合剂在粉末混合物中的分散，以确保粉末和粘合剂的有效混合。

图1 湿法制粒工艺三个阶段

（2）固结和增长

在这个阶段，两个颗粒，颗粒和饲料粉，或一个颗粒和设备之间的碰撞导致颗粒的压实和增长。

（3）破损和磨损

破损会限制最大颗粒尺寸或有助于分散粘性粘合剂。另一方面，干颗粒的磨损导致产生粉尘状细粒。

在高剪切制粒过程中，制粒所涉及的润湿成核、颗粒团聚、磨损和聚结等所有步骤均可同时共存。然而，在双螺杆挤出机中，随着颗粒沿螺杆的不同区域移动，结构发展更加复杂，并且在很大程度上取决于螺杆剖面和混合元件。以往研究表明，在沿螺杆方向的颗粒形成过程中，成核通常是通过液滴注入点的液滴浸没机制实现的。当湿物料螺杆到达捏合元件时，同时发生压实和破碎，而进一步的下游捏合块在颗粒重塑方面更有影响，而不是影响颗粒大小。

2、基本原理

2.1混合元件组成

混合元件螺钉的几何结构对TSWG过程有深远影响，螺钉可分为输送元件输送元件(CE)和混合元件。（图2）

图2 不同类型的混合元件

2.1.1输送元件（CE）

CE的主要功能是运输物料，具有不同的型号，区别在于其螺距和外内径比(OD/ID)（图3）。CE的螺距（PITCH）定义为材料轴向位移，较大的螺距导致更快的传送速度。OD/ID用于表征螺钉通道的自由体积，通常范围为1.2至2，OD/ID越高，运输能力越强。

图3 螺距和外内径比

2.1.2捏合元件（KE）

捏合元件(KE)是TSWG中使用最广泛的混合元件。KE因组合角度不同具有不同的类型，如正向KE（30°、45°、60°）、中性KE和反向KE。

①正向KE的输送率随着交错角的增加而降低，因此，交错角度较大的正向KE可使材料保持更长时间，并在固定材料流速下具有更高的填充水平。

②中性KE无输送功能，仅通过压力梯度推动材料通过中性KE。

③与正向KE相反，反向KE会引起反向流动，并且材料运输需要较大的压力梯度。

一组KE和桶壁之间可以分为五个区域：网格间区、顶点、飞越间隙、球形池和螺丝通道（图4）

A.混合网格：高剪切区域，与螺杆填充程度无关；这是螺钉之间的高强度混合区，螺钉在这里相互“擦拭”。

B.顶点（顶部/底部）：与螺杆填充程度无关的高剪切区域，其中来自第二螺杆的相互作用导致与压力场和方向流动变化相关的压缩/减压/拉伸效应，从而导致混合速率增加。

C.飞越区域：位于螺杆尖端和筒壁之间的高剪切区域，与螺杆填充程度无关；材料经历显著的平面剪切效应。

D.Lobal池：高剪切区域，与螺杆填充程度无关，压缩/加速进入飞越区域；材料经历了特别有效的拉伸混合效应。

E.螺旋通道：低剪切区域，高度依赖于饥饿TSE中的螺钉填充程度；与其他剪切区域相比，剪切力显著降低。

图4 一组KE和桶壁之间的五个区域

2.1.3涡轮混合元件(TME)

涡轮混合元件(TME)也被广泛用于TSWG。TME具有离散和平行的齿环，通过沿其径向切割槽创建。这些齿环形成的平面垂直于轴。单个TME的牙齿方向、凹槽尺寸和每个环的牙齿数量可能不同。TME可根据其齿向分为正向、中性或反向。无论牙齿方向如何，TME均缺乏输送功能。因此，TME具有较长的材料滞留时间和较高的灌装水平。正向和中性TME的运行相似。反向TME阻止了流动，从而导致高度压实的湿质量团聚体。压缩湿质量导致高摩擦力，这可以饱和百分比扭矩并停止机器。因此，反向TME一般不用于TSWG。

2.1.4螺旋混合元件(SME)

螺钉混合元件（SME）是通过在向前CE飞行的过程中切割槽来制造的。在TSWG中应用较少。

2.2关键参数

2.2.1工艺参数

在使用双螺杆制粒机进行制粒时，主要的工艺参数有螺杆转速、进料速率、料桶温度、液固比（L/S），粘合剂粘度等。其中L/S是一个重要的参数，较高的L/S比通常会导致形成更致密的颗粒，孔隙率更低，而且与混合效率也密切相关，增加L/S可提高，轴向混合和分散转运水平，后续内容中会提高。

2.2.2系统参数

（1）料筒充填水平： 

沿螺钉方向，材料在不同位置的填充水平不同。与输送部分相比，混合部分通常填充更多。因此，料筒填充水平只能测量双螺杆造粒机内的材料总量。然而，桶填充水平仍然是影响TSWG的关键参数。桶填充水平可以使用体积分数通道填充Ф来估算（公式一）

公式一：

_s代表进料速率，ξ代表传输速率，ρ代表平均质量密度，N代表螺杆转速，代表螺杆每旋转一圈的理论体积位移。

以上公式略显复杂，但是对于固定的机器、螺杆轮廓和配方，特定吞吐量Qs（kg/旋转）可用于表征不同螺杆速度和进料速率下的相对桶填充水平（公式二），从公式可以得出简单结论：料桶充填水平与进料速度成正比，与转速成反比。

公式二

（2）比机械能

机械能是描述单位质量材料的机械能输入量的系统参数。在聚合物加工中，比机械能被用作重要的放大因子，因为接收相似量的比机械能的聚合物往往具有相似的性能。在TSWG中，发现比机械能随着KEs的增加和桶填充水平的降低而增加。部分比机械能转化为热能，从而提高颗粒温度。但到目前为止，比机械能和颗粒性能之间还没有建立显著的相关性。

（3）剪切速率

在TSWG中，螺钉元件施加的剪切迫使材料分散，并创建一个新的混合界面。剪切速率表征了该分散过程的程度，并表示材料经历的剪切应力。在双螺杆制粒机内部，轴向和径向均可能发生剪切。由于螺钉的快速旋转，径向剪切占主导地位。径向剪切速率可以表征为：

公式三：

Ds（mm）表示螺钉的外径；ci（mm），定义为分数体积i的深度，取决于材料位置。对于螺杆通道中的材料和飞越间隙，ci分别表示通道深度和飞越间隙。

根据公式三可知，径向剪切速率随着螺杆速度的增加（即N越大）和剪切区域的限制越大（即ci越小）而增加，简单来讲就是转速越高，螺钉元件深度越低，剪切速率越大。

（4）停留时间分布(RTD)和Péclet number（Pe数）

RTD和Péclet number是评价TSWG轴向混合效率相关的重要参数。RTD表征了造粒机中材料的滞留时间分布，可以通过使用有色示踪剂并跟踪颜色强度变化来测量。Pe数定义为体对流输运与轴向换流之间的比值。在实际应用中，较宽的RTD曲线和较小的Pe数代表更好的混合效果。

图5 a.示踪剂浓度和RTD曲线；b.不同L/S和不同捏合元件的RTD与Pe数

从【图5】可以看出，随着L/S比的增加，RTD增加，而Pe 数量减少。与L/S比较低的条件相比，增加L/S比可延长RTD曲线的尾部，表明轴向混合和分散转运水平较高。此外还可以看出，在L/S比为0.3时，单个TME元件与NKE相比，RTD较高而Pe数较低。因此，在TME元件的情况下，轴向混合的程度更高。

2.3固液混合

固液混合的有效性是TSWG的一个关键属性。因为它影响许多颗粒特性，如含量均匀度和颗粒粒度分布。与HSWG相比，TSWG由于其复杂的螺钉几何形状，具有更复杂的混合机制。

2.3.1混合类型

（1）分散混合和分布混合：

TSWG中的混合可以分为分散混合和分布混合。大结块变小为分散（dispersive），均匀分散到基质中为分布（distributive）。（图6）在这两种情况下，都会产生一个新的界面区域来促进混合。对于容易粘在一起成块或结块的材料，需要进行分散，如着色剂等，若分散不好，可能看起来有斑点且不均匀。不同的混合元件分散和分布的能力也不同，TME、SME主要提供分布混合，而KE提供分散和分布混合，但不同的KE效果也不同，宽捏合模块，剪切强，促分散；窄捏合模块，多混合，促分布混合。

图6  a.分散和分布的区别；b.不同宽度捏合元件的分散和混合

（2）轴向混合与径向混合

另外，混合还可分为轴向混合和径向混合。当材料在混合区内径向打开时，发生径向混合，轴向混合定义为材料在轴向的换向，虽然在混合区和输送区都会发生，但是轴向混合的程度只受混合区的影响。如前所述，轴向混合速率可由由Pe数和RTD表征。Pe数越大，表明轴向混合越少。较大的RTD可增强轴向混合和径向混合。

2.3.2KE混合

KE混合可以提供分布混合和分散混合，由于分散和分布混合的不同机制，KE的固液混合性能受三个方面因素的影响。首先是其捏合盘宽度，捏合盘宽度影响KE提供的分散和分布混合的比例（图6）。捏合盘宽度增加促进了材料在高剪切区域扩散。因此，具有更宽揉捏盘的KE主要提供分散混合。相比之下，具有窄圆盘的KE提供了更多的切碎和更多的流动重新定向，主要提供分布混合。

其次KE的固液混合性能还受其交错角度的影响。与正向KE相比，中性和反向KE在固液混合方面更好。中性和反向KE优越的混合性能可以通过其较长的RTD来解释：对于交错角度较大的KE，由于其传输速率降低，预期RTD会增加。

最后，固液混合性能还受捏合区的长度和数量的影响，这主要与RTD有关，捏合区的验证可以增加RTD，从而增加TSWG整体的固液混合性能。此外，增加捏合区数量，也可以增加RTD，从而改善混合性能。

2.3.3TME混合

已有研究表明，TME在固液混合方面的性能优于正向60°KE和中性KE。TME的优越性能是因为三个方面，首先，TME以分布混合为主，而分布混合在固液混合中比分散混合更有效。此外，由于其缺乏输送功能，TME的材料滞留时间延长，这有助于其优越的固液混合性能。研究表明在相同工艺条件下，发现材料在TME中的RTD比中性KE长得多。最后，TME可以提供高轴向混合速率。这些因素共同解释了TME中优越的混合。

2.3.4其他方式的混合

（1）SME由于其流动重定向和槽的切碎作用，可以提供一些分布混合。然而，其在TSWG中的固液混合性能尚未研究。

（2）CE的混合功能可忽略不计，因为其缺乏径向混合和较短的RTD。因此，当仅使用CE时，通常会观察到颗粒间高度不均匀的粘合剂液体分布或液体大理石的形成（即固体颗粒包裹大的液滴）。

2.3.5TSWG参数对混合的影响

（1）螺杆转速对TSWG固液混合性能的影响尚不清楚。因为增加螺杆速度会导致材料每秒经历更多的螺杆旋转。然而，也会减少材料在混合区的停留时间。因此，螺杆速度与固液混合性能之间的关系是复杂的。出于同样的原因，双螺杆挤出机的其他应用中也使用了RTD的概念。在螺杆转速不固定的情况下，TSWG可以采用RTD，以便于了解其混合性能。

（2）L/S对固液混合性能的影响是明确的，与材料停留时间相关。在较高的粉末进料速率下，制粒机内的物料作用类似于塞流，从而缩短物料停留时间并降低混合性能。较高的L/S可通过增加物料停留时间改善混合性能。无论混合元素类型（TME与KE）和粉末性质（亲水性与疏水性）如何，混合性能和L/S保持之间的相同趋势。

在第二部分中，将对TSWG的工作分区与颗粒的控制进行分享

主要参考文献：

1、A review of twin screw wet granulation mechanisms in relation to granule attributes.

2、Examining drug hydrophobicity in continuous wet granulation within a twin screw extruder.

3、The role of the screw profile on granular structure and mixing efficiency of a high-dose hydrophobic drug formulation during twin screw wet granulation.

4、Twin Screw Extruders as Continuous Mixers for Thermal Processing a Technical and Historical Perspective.