今天先聊聊试验用的玻璃烧瓶，一般情况下，它不会出现腐蚀问题（当然，玻璃碰上氢氟酸和可能分解产生氟的化合物、热的浓碱可不行）。可生产中物料和材质的相容性，那可是必须考虑的重中之重，这可是GMP对设备选型的硬杠杠要求。要是小试时就想着做材质腐蚀试验，在反应体系里加个不锈钢或其他材质试片，那以后设备选型时能省下不少功夫。

再说说滤饼堆密度，这看似不起眼的数据，简单测一下，对后续生产中估算滤饼体积、确定设备选型可有大用。过滤速度和过滤面积、滤饼厚度之间的关系，也得在小试时就琢磨透。

一、典型的放大问题

工艺放大时，最让人头疼的就是反应选择性变来变去，这直接关系到产品的产率和纯度。罪魁祸首往往是小试和生产在混合效果上的差异。要是小试时就评估过转速的影响，等真出了问题，也能迅速找到症结所在。中试车间的反应釜都配有变频调速，适当调整转速，说不定就找到合适的解决方案。

还有，放大过程中出现新的晶型，这事儿也挺常见。产品分离环节更是容易出岔子，生产中滤饼洗涤效果往往不如小试，杂质洗不干净。这时候，带搅拌的过滤洗涤干燥三合一设备就能派上大用场，在某些工艺条件下，它能替代离心机，过滤后直接加溶剂洗涤和打浆，洗涤效果比离心机还好。

其实，制药化工结晶工艺放大问题产生的原因，说到底还是对反应机理不够了解，结晶和混合是最常见的“惹事者”。很多问题看似和混合、传热有关，但根子还在对化学反应的认知上。除了主反应，还会发生啥副反应？啥条件会促进副反应？放大过程中哪些因素会改变？这些改变又会对反应选择性产生啥影响？这些都是得反复琢磨的。

在生产实际中，目前反应釜的传热条件基本是固定的（可以通过控制加热、冷却介质和釜内体系的温差，加热/冷却的速度来减少局部过冷/热），但混合可以通过调整转速和桨型来改善。

还有一点，生产操作时间的影响也不能忽视。小试时有必要做做时间延长对产品影响的实验。实际生产中，就因为蒸馏时间一拖再拖，导致产物分解、副反应冒头的情况，已经发生好多次了。

二、放大中需要做的那些事儿

1.团队合作：工艺放大不是一个人的战斗，得靠不同专业人员紧密合作，才能稳稳地把可放大的工艺拿到手。化学家对各种变量影响产品质量的门道了如指掌，工艺工程师知道哪些操作在生产中不可行或不安全。而且，很多测试化学家在工艺发展早期就能完成，比如干燥、蒸馏实验，把物系的压力、密度等物理参数记下来。

2.工艺发展和操作原则：不管公司大小，都要定下基本规则，确保小试工艺能安全转移到公斤实验室和中试车间。建立清晰、严格的规程，明确小试要提供的文件资料，哪怕时间紧、任务重，也不能打折扣。这些资料包括生产操作规程，还得有按此规程做的三批小试试验，至少一批用和生产相同规格的原料。清洗验证方案也得有，防止交叉污染。工艺安全分析资料更是必不可少。

3.设备台帐：把公斤实验室和中试车间主要设备（反应釜、过滤器、干燥器、泵等）的操作和维护日志建起来，涵盖批记录、清洗记录、验证记录和其他维护记录。

4.样品数据库：建立样品数据库，把每个样品（产品、湿滤饼，蒸馏液，工艺副产物）的数据收集整理好，包括生产批号、采集时间、分析结果等。这些数据是宝贝，能保证数据不遗失，方便日后研究和法规需要时再次分析确定，还能进行质量恒算。

5.样品保存：随着样品数据库建立，专门的样品室得有，注意干燥、避光、低温。关键是要有个体系，方便需要时能快速找到样品。

6.固定工艺：试产前，工艺得定下来，相关问题得解决。放大前最后时刻变更工艺，风险太大，容易出意外和安全问题。

7.工艺风险评估：新工艺试产前，风险评估必须做。要组成不同部门人员的评估组，对工艺安全和预防措施详细审核。没有绝对安全的工艺，但根据评估结果采取相应措施，能避免或减少安全事故。

8.确定反应能量：对放热反应的危害认识不足或没辨识出来，可能造成大祸。生产中反应釜单位体积的传热面积远小于小试烧瓶。安全放大反应，量热或类似实验得做。这方面，咱正逐渐重视起来。虽然没出过严重事故，但生产中冲料的事儿不少。

小试阶段，含有高能官能团的化合物（像含有多个胺基的化合物，四氮唑、水合肼）尽量别用，可能产生自由基的反应和产生气体的反应要高度重视，并在工艺转移时说清楚。

9.建立生产操作规程：生产操作规程的重要性不言而喻，关键是保证规程的时效，尽量减少文字错误。利用文档编辑时“复制—粘贴”虽方便，但也容易出错。所以，小试按照工艺规程重复实验很有必要。

10.原材料实验：采用工业级原料，在扩产前对所有原料进行小试实验。这样，要是放大不成功，能直接排除原材料的原因。除了原料的化学纯度，物性对反应也有影响，比如固体物料的颗粒度。

11.把握机会：准备中试生产费时费力又费钱，但很多时候，收集到的数据却有限。所以，要利用好每批生产机会去学习。一个详细的取样和分析计划能帮着完成质量平衡计算，发现没预期的副产物，解决其他可能的放大问题。每一股工艺物流（包括废弃物）都要称量、取样。化工结晶工艺所有的观察现象都应记录，分离的中间体和样品应该留样备用。

要利用机会收集尽可能多的放大数据并对生产进行详细的总结分析形成报告以备将来参考。在生产转移时需要进行验证，在此之前需要进行试产熟悉工艺，确定工艺规程和操作规程，试产顺利的话，验证的时间也会缩短，而试产的顺利与否取决于前期的小试研发、中试阶段对于工艺问题研究的深入程度。

三、放大中需要避免的那些坑

1.避免复杂：工艺发展和放大中，越简单越好，复杂工艺出错几率高。操作人员也难以快速掌握，简化工艺不仅安全，还能减少生产周期和废物。像硝化、氢化等危险反应，能躲就躲。工艺简化，反应路线先优化，反应步数最少的路线往往是最好的。研发阶段要考虑能不能避免中间体分离，合并反应，减少溶剂种类和用量。

2.避免投入所有原料再加热：把所有反应物一股脑儿投进去再升温反应，这事儿太危险。同样，催化剂别最后才加。一旦反应混合物达到反应温度开始反应，想停都停不下来。有些反应放热厉害，温度会自行飙升，达到沸点就可能沸腾甚至冲料。

有些原料高温下会降解，降解还会自加速，放热比反应本身还猛。反应需要紧急冷却时，在生产中可没小试那么方便迅速。对于已经确定安全的反应，一次投入原料可以接受，但首次放大的工艺，这事儿可千万不能干。

放热反应常用控制方法是采用一种试剂滴加，滴加时间取决于反应热量和反应釜移热能力。滴加时，要避免原料累积，突然反应，得在合适温度滴加，保证滴加的原料能马上反应，比如格式反应。

3.避免在没有搅拌的情况下加热：生产中，反应釜内传热靠搅拌。除了安全，良好搅拌还能减少釜内温差，让温度读数更准。釜壁温度一般比体系中心温度高，容易造成局部过热，导致产品分解或结焦，影响产量和质量。反应结束并冷却到安全温度前，搅拌不能停。就拿有机胺和硫酸的强放热反应来说，一次事故就是因为操作员工没开搅拌就加胺，后来启动搅拌瞬间反应爆炸。

4.不要忽视潜在的降解反应：别在已知反应物降解温度50℃内进行反应，不然容易反应失控。除了对放热反应做量热评估，自加速的降解反应也得考察。这需要额外实验，比如绝热反应量热（ARC）。有些降解反应很慢，常规测试发现不了。

即使低于引发温度，反应放热也会慢慢增加，等温度明显上升时，分解反应已经开始了。国内一家原料药厂在重氮化反应保温阶段，操作人员关了蒸汽阀门去吃饭，结果蒸汽阀门内漏，反应温度上升，重氮盐分解。无人值守，温度异常上升没及时发现，最终爆炸，整个车间被毁。

5.避免向反应混合物中投加固体：在小试中，把固体投入正在回流或热的反应混合物是常见操作，但在生产中很难实现。分次投加在小试中容易，但在生产中投加固体物料要打开人孔，釜内溶剂蒸汽和空气容易形成爆炸性混合气体。如果物料反应快，还会导致料液喷出人孔（投钠氢时就出过类似事故）。

可以考虑先加固体，再加溶剂，但可能影响反应选择性。另外，把固体溶解投加，甚至形成料浆压入反应釜也是办法。如果工艺改不了，就得从工程方面想办法进行密闭投加，比如用真空上料，但这还在尝试改进中，尤其对于腐蚀性、剧毒和流动性差的固体原料和中间体，目前还没特别经济、好用的解决方法。

6.避免蒸发至干：小试常用旋转蒸发把料液浓缩至干，但在车间，大多数反应釜有大约10--20%最小搅拌体积。料液浓缩到最后，不可避免会在搅拌不佳的情况下加热。这会引起安全和质量问题。要是蒸干是为了换溶剂，可以采用蒸至一定体积时，加入后一种溶剂反复拖带，避免浓缩至干。更高效的方法是“恒体积蒸馏”。

虽然浓缩至干在生产中常见，但小试工艺提供的工艺要是有这一步，生产也会照做。但浓缩至干不可控，没有衡量标准，后续产量和质量出问题时才发现可能是前步蒸得不够干。像搅拌轴断裂，溶剂替换不彻底导致产率下降，浓缩后搅拌不好淬灭冲料的情况都出现过。所以，研发时要考虑有没有更好的工艺替代。

7.避免对工艺时间估计不足：初次接触工艺放大的人，最大的意外就是所有操作都比想象中耗时。所以在放大前，一定要把涉及原料、中间体和产品的稳定性评估做好。别搞那些反应后必须马上淬灭和分离的反应。

8.避免忽视溶剂使用问题：小试中用的溶剂，可能在生产中得换。像一类溶剂，闪点低于-18℃的溶剂，在生产中要尽量避免。正己烷闪点-23℃，导电性差，国外企业一般禁止使用，用庚烷代替。二氯甲烷虽然毒性低些，但也要尽量少用，有些工艺中可以用甲基叔丁基醚、甲苯代替。

9.避免对于淬灭和提取的忽视：后处理过程是放大问题的高发区，得和反应过程一样重视。别让分层的上层是废液。提取时溶剂用量要控制，尽量减少，不然分层和放料时间拉长，乳化现象还可能加剧。在弱酸/碱环境下，萃取和分离时间一长，含易水解官能团的化合物就容易水解。

有个API中间体放大到80吨/年的规模，其中一步提取要用2000L溶剂提取两次，共4000L溶剂，光溶剂转移就得三四个小时。乙酸乙酯作为萃取溶剂，在酸/碱性环境下易水解产生乙酸，使体系酸性增强。可以换成更稳定的乙酸异丙酯或丁酯，它们溶剂饱和含水量较低，回收起来也更容易。

10.安全：安全是头等大事。别冒险把有限的原料一次性反应完，尤其是新工艺。分两批或更小批次进行，这样即使失败，还能留有余地，不至于项目停摆。而且小批次单位传热面积更高，混合问题少，放大因数也小。

四、小结

在工艺放大的路上，经验是宝贵的引航灯。同时，优秀的参考文献也能提供不少学习和借鉴之处。虽说首次放大不可能把所有意外都预测到，但上述注意事项能引导我们更好地思考工艺发展和放大，让我们意识到合作的重要性，从而增加成功的砝码。