2024年5月24日， ASCO会议摘要公布，备受瞩目的康方生物PD-1/VEGF双抗AK112，更新了EGFR突变的非鳞状非小细胞肺癌二线治疗的III期临床数据，其50.6%的客观响应率和7.06个月的中位无进展生存期（PFS），却被认为相较于其它产品的优势并不明显，带来了股价40%以上跌幅的灾难性后果。
然而就在几个小时后，国家药品监督管理局宣布，加速批准依沃西单抗（AK112）用于TKI治疗后进展的EGFR突变的非鳞状非小细胞肺癌患者的治疗，然而产品获批上市的讯息并未能逆转投资者的悲观情绪，此刻科学和资本进行着剂激烈的交锋。
一周后的5月31日凌晨，康方生物无奈祭出“王牌”，提前宣布了在一线PD-L1阳性非小细胞肺癌头对头III期临床试验中，AK112单药对比帕博利珠获得决定性胜出阳性结果，这是全球首个击败药王的产品。然而由于康方生物未能透露更多详细数据，虽然当日股价获得了40%以上的回涨，人们仍然对AK112的未来半信半疑。
悬念一直到延续到了9月份的世界肺癌大会，AK112以11.14个月的中位PFS，0.51的HR惊艳了全世界，随后在全球掀起了一轮PD-1(L1)/VEGF研发并购热潮，并迫使默沙东也出手授权同类产品，以免错过这一潜在的现象级产品。
截止到目前，康方生物共有7款双抗药物进入临床，其中PD-1/CTLA-4和PD-1/VEGF两款双抗为全球唯二批准的两款PD-1相关双抗，同时多款双抗药物进行关键性临床试验，可以说康方生物以一已之力推动了PD-1双抗的突破发展，一跃成为全球双抗药物的领航者，其“大道至简”的双抗立项思路、双抗设计及开发策略值得借鉴学习，本文简要梳理其双抗药物研发。
来源：康方生物官网
PD-1/CTLA-4双抗Cadonilimab（AK104）为康方生物开发的首个PD-1双抗，其于2017年8月首次进行临床试验申请，2022年6月首次获批用于晚期宫颈癌的二线治疗，2024年9月再次获批联合化疗用于晚期胃癌的一线治疗，同时还在进行5个关键性III期注册临床。
解析彼时Cadonilimab的开发背景极为重要，2016年BMS的PD-1抗体Nivolumab和CLTA-4抗体Ipilimumab联用疗法，首次获得FDA批准用于黑色素瘤的治疗。即便是今天业界仍然对于PD-1和CLTA-4组成双抗在机制上有些异议，但是康方生物的初衷很简单，探索双抗能否达到或者超过联合用药的效果。
Cadonilimab的立项思路
来源：2024 AACR
同时考虑到当时联合疗法研究中存在的一些毒性问题，可能是由于抗体对肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）及外周位点淋巴细胞无差别的结合亲和力所致，而PD-1和CTLA-4主要在肿瘤浸润淋巴细胞中共同表达。Cadonilimab四价的结果，使得高亲和力和高留持效果在肿瘤组织中更显著，同时康方生物在Cadonilimab的Fc端进行了效应沉默设计在提高抗PD-1单药疗效的同时，试图解决毒性问题。
并且彼时双抗疗法还没有爆发，康方生物在技术上选择了最简单的全长抗体C末端链接ScFv的平台Tetrabody，既没有专利侵权风险，同时四价的结构保证了联用抗体的相似性，在CMC药学方面的挑战也更小。
2019年SITC会议上，Cadonilimab首次公布了在澳洲进行的I期临床结果。在纳入的既往没有接受过PD-1/PD-L1治疗、给予Cadonilimab剂量≥2mg/kg且可进行疗效评估的25位患者中，有6位患者表现出部分缓解，总缓解率（ORR）为24％，疾病控制率（DCR）为44%，初步证明了Cadonilimab在多种实体瘤中有效。随后的2020年AACR会议期间，Cadonilimab首次公布了在中国进行的Ib/II期临床结果。
值得注意的是，2020年为鼓励研究和创制具有明显临床优势的药物，CDE发布了《突破性治疗药物审评工作程序（试行）》文件，对纳入突破性治疗药物程序的药物，CDE将优先配置资源进行沟通交流，加强指导并促进药物研发。
针对这一文件的发布，康方生物进行快速的响应，尔后回顾来看，这一步极为关键。彼时Cadonilimab正在澳大利亚、新西兰、 美国开展二线/三线治疗复发或转移性宫颈癌的单臂注册性临床试验。同时2020年8月，Cadonilimab治疗晚期宫颈癌的临床试验获得FDA授予快速审批通道资格。
基因此，同年10月，Cadonilimab同样被CDE认定为用于治疗复发或转移性宫颈鳞癌治疗的突破性治疗品种，同年12月在中国启动了首个宫颈癌的注册性II期注册性临床。
2020中国肿瘤免疫治疗会议上，康方生物首次公布了Cadonilimab在宫颈鳞癌中的阶段性数据。Cadonilimab用于经标准治疗的晚期宫颈鳞癌的阶段性数据的客观缓解率（ORR）达47.6%，与PD-1单药或PD-1联合CTLA-4联合用药相比，在疗效上显着提升；同时，Cadonilimab非常有效地降低了联合用药中出现的毒副作用，3级及以上治疗相关不良事件（TRAE）发生率仅为12.9%，安全性与PD-1单药疗法相当。
来源：2020中国肿瘤免疫治疗会议
2021年ASCO GI会议上，康方生物公布了Cadonilimab治疗胃癌的Ib/II期临床研究。接受Cadonilimab联合奥沙利铂及卡培他滨一线治疗的可评估的GC或GEJ患者中，客观缓解率（ORR）为64.1％， 疾病控制率（DCR）为87.2％。4mg/kg队列患者的中位随访时间为8.0个月，中位缓解持续时间（DoR）未达到，6个月无进展生存期（PFS）率为76.5％。基于此结果，康方生物在2021年8月启动了Cadonilimab联合化疗一线治疗GC或GEJ的III期临床试验。
同样在2021年8月，康方生物宣布Cadonilimab在晚期宫颈癌的注册性II期临床研究达到主要终点。在目标适应症人群中，Cadonilimab与已上市PD-1单抗公开数据相比，显示了更优疗效潜力。同时CDE已经同意康方生物递交Cadonilimab治疗复发或转移性宫颈癌的新药上市申请，并给予优先审评资格。
2022年3月的SGO会议上，康方生物公布了Cadonilimab在复发/转移性宫颈癌二/三线治疗的II期注册性临床（201研究）的研究结果。结果显示，在100例可评估疗效的患者中，经IRRC确认的ORR为33.0%，其中12例患者（12.0%）获得CR。中位PFS为3.75个月，12个月PFS率21.2%，中位OS为17.51个月，12 个月OS率为64.6%。同时在64例PD-L1阳性（CPS≥1）患者中，ORR为43.8%，中位PFS为6.34 个月，中位OS未达到。
安全性方面， 治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为91.9%。≥3级TRAEs发生率为27.0%; 最常见的≥3级不良事件为贫血（5.4%）和食欲下降（2.7%）。
Cadonilimab复发/转移性宫颈癌二/三线治疗的II期注册性临床结果
来源：康方官网
此前在PD-1单药情况下，KEYNOTE-158研究中，即便是PD-L1阳性患者的ORR也仅为14.6%。此后，其他PD-1抑制剂单药二/三治疗复发/转移性宫颈癌的ORR也未能超过18%。因此，Cadonilimab在保持治疗方案安全性和耐受性的前提下，进一步提高了治疗获益，也支持其以单臂临床递交上市申请。
三个月后的6月29日，Cadonilimab（AK104）正式获得国家药品监督管理局的批准，用于既往接受含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌患者的治疗，其也成为全球首个上市获批的PD-1双抗药物。
同月，Cadonilimab联合含铂化疗+/-贝伐珠单抗用于一线治疗持续、复发或转移性宫颈癌的III期临床研究完成所有受试者入组。2024年10月的IGCS会议上，康方生物公布了Cadonilimab联合化疗用于一线宫颈癌的III期临床结果。
ITT人群中，Cadonilimab方案的中位PFS为12.7个月，对照组为8.1个月（HR 0.62，P＜0.0001）。12个月PFS率分别为51.1%和35%。ITT人群中，Cadonilimab方案中位OS尚未达到，对照组为22.8个月（HR 0.64，P=0.0011），12个月OS率分别为83.1%和73.7%，24个月OS率分别为62.6%和48.4%。
Cadonilimab在一线宫颈癌的III期临床结果
来源：2024 IGCS
安全性方面，Cadonilimab联合化疗±贝伐珠单抗组未发现新的安全性信号，与对照组的治疗相关不良反应结果类似。
Cadonilimab在一线宫颈癌的III期临床结果
来源：2024 IGCS
基于该临床试验结果，2024年4月，Cadonilimab加含铂化疗联合/不联合贝伐珠单抗，对比安慰剂加含铂化疗联合/不联合贝伐珠单抗用于一线治疗持续、复发或转移性宫颈癌的新药上市申请被受理。
另一方面，2024年AACR期间，康方生物也公布了Cadonilimab联合化疗，一线治疗不可手术切除的局部晚期复发或转移性胃或胃食管结合部（G/GEJ）腺癌的III期临床研究（AK104-302/COMPASSION-15），该研究的最终结果后续发表在Nature Medicine杂志上。
结果显示，无论PD-L1表达，Cadonilimab联合化疗方案均能够显著提高晚期胃癌全人群患者的总生存获益。全人群的中位OS达到15个月，对照组为10.8个月，降低38%的疾病死亡风险（OS HR 0.62）。对于PD-L1低表达和阴性人群，Cadonilimab方案同样展现出卓越的疗效（OS HR 0.70），有效弥补了当前PD-1单抗一线治疗PD-L1低表达和阴性胃癌疗效不足的短板。
安全性方面，Cadonilimab联合化疗方案与对照组的治疗相关不良反应结果类似，Cadonilimab的联合没有带了更显著的不良反应风险。
基于该临床结果，Cadonilimab方案一线治疗晚期胃癌的适应症已于2024年9月底获批上市。而针对PD-1/L1抑制剂经治的晚期胃腺癌或胃食管结合部腺癌患者，Cadonilimab联合VEGFR-2单抗的注册性III期临床研究也在开展中，同时Cadonilimab在晚期胃癌一线治疗和后线治疗的全面布局，进一步了扩大其适应症人群。
截止到目前，Cadonilimab共有两项适应症已经批准上市，同时宫颈癌二线适应症已经进入医保，宫颈癌联合化疗的一线治疗的适应症正在上市审批中。其它还在胃癌、肝癌和非小细胞肺癌中正在进行5项III期注册性临床，多个单药和联用的探索性临床也正在开展。Cadonilimab在2024年上半年取得了7.06亿元的销售额，随着更多适应症的获批，其销售额将不断放量，未来潜力无穷。
PD-1/VEGF双抗AK112是康方生物开发的第二款PD-1双抗药物，2020年4月首次在中国进行IND申请。AK112的开发背景同样很简单，彼时罗氏开发的PD-L1抗体Atezolizumab与VEGF抗体Bevacizumab的联合疗法，将一线肝癌的死亡风险降低了一倍，同时在肾癌和非小细胞肺癌中联合疗法均相继获批，康方生物探索一款类似的双抗疗法就极为合理了。
AK112的立项思路
来源：康方生物官网
临床前结果显示，基于AK112独特的四价结构，可以协同结合PD-1和VEGF，形成一个更加稳定的“簇”复合物。这种复合物的形成显著增强了AK112对两个靶点的结合亲和力。VEGF的存在使AK112对PD-1的结合亲和力显著增强超过18倍，从而极大地提升了其对PD-1/PD-L1信号通路的阻断效果。反之，PD-1的存在也显著增强了AK112对VEGF的结合亲和力，增幅超过4倍，进而显著强化了其对VEGFR信号通路的阻断能力。
AK112产品机制
来源：iScience 28, 111722, March 21, 2025
AK112的开发路径和Cadonilimab一致，首先在2019年10月在澳大利亚开展了I期临床试验，在中国、澳大利亚等国家开展了剂量爬坡和扩展的I期临床研究后的2021年5月，康方生物又启动了AK112单药治疗晚期非小细胞肺癌、单药治疗晚期妇科肿瘤、联合化疗治疗非小细胞肺癌、联合化疗治疗小细胞肺癌，以及联合PARP抑制剂治疗卵巢癌的五项I期临床试验，彼时已经有7项单项临床正在开展了。
2021年ASCO会议期间，康方生物首次公布了AK112的I期初步临床数据。3mg/kg剂量以上，27位患者的总体客观响应率为22.2%，疾病控制率为74.1%。特别是在铂敏感复发性卵巢中，13位患者的总体客观响应率为38.5%，疾病控制率为92.3%。
AK112首次I期初步临床
来源：2021 ASCO
2021年CSCO会议期间，康方生物首次公布了AK112联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌的II期初步临床结果。26例患者经研究者评估的ORR为53.8%，DCR为100%。7例高剂量组（20 mg/kg）受试者中，ORR为57.1%，DCR为100%，AK112在晚期非小细胞肺癌的实力开始显现。
2022年1月，AK112先后启动治疗EGFR-TKI耐药的非小细胞肺癌的注册性III期临床，以及一线治疗PD-L1阳性非小细胞肺癌III期临床，开始重点发力。
2022年ASCO会议期间，康方生物公布了AK112联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌的II期临床研究数据，其中治疗EGFR-TKI治疗失败的EGFR突变的晚期非鳞状NSCLC，ORR为68.4%，DCR为94.7%，中位PFS为8.2个月，6个月PFS率为69.3%。
同时也公布了AK112单药治疗晚期非小细胞肺癌的Ib/II期临床研究数据，在54例PD-L1阳性（PD-L1 TPS≥1%）的初治晚期NSCLC患者中，客观缓解率为50.0%，疾病控制率为96.3%，并且不同PD-L1表达水平患者均有良好的抗肿瘤疗效。
AK112单药治疗晚期非小细胞肺癌的Ib/II期临床研究数据
来源：2021 ASCO
基于以上临床结果，2022年AK112先后获得CDE认定的一线治疗PD-L1表达阳性（TPS≥1%）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌、联合化疗治疗经EGFR-TKI治疗耐药的EGFR突变的晚期非鳞非小细胞肺癌和联合多西他赛治疗既往PD-1/L1抑制剂和含铂化疗治疗耐药的晚期非小细胞肺癌3项突破性疗法认定，这是国内肺癌领域唯一获得3个突破性治疗药物认定，也是国内唯一在PD-1/L1耐药的肺癌治疗领域获得突破性治疗药物认定的创新药，AK112在非小细胞肺癌领域的峥嵘已现。
基于显著的临床结果以及监管机构认可，AK112也收获了BD重磅交易。2022年12月6日，康方生物与Summit Therapeutics达成合作，以5亿美元的首付款、最高可达50亿美元里程碑的付款条件，将AK112在美国、加拿大、欧洲和日本的开发和商业化授权给后者，该交易也刷新了彼时中国药企海外授权的剂量，至此AK112开始走向世界舞台。
转眼间来到2023年8月，AK112递交了首个上市申请，用于TKI治疗后进展的EGFR突变的非鳞状非小细胞肺癌患者的治疗。同月，AK112治疗EGFR-TKI进展的EGFR突变的晚期非鳞NSCLC的II期临床结果发表在《柳叶刀》子刊，数据显示20mg/kg剂量下9例可评估患者中的ORR为55.6%，DCR为100.0%，显著高于化疗25.2%的历史数据，彼时III期注册性临床正在进行。
AK112治疗EGFR-TKI进展的EGFR突变的晚期非鳞NSCLC的II期临床
来源：E Clinical Medicine. 2023 Aug 3:62:102106
转眼再来到2024年ASCO会议前夕，便出现了前文戏剧性的一幕，AK112揭晓非小细胞肺癌二线治疗的摘要数据同时，迎来了全球首次获批上市。2024年ASCO会议期间，康方生物公布了AK112联合化疗治疗EGFR-TKI进展的EGFR突变的晚期非鳞NSCLC的III期临床结果，其主要临床终点PFS达到7.1个月，对照组为4.8个月（HR=0.46，P<0.001），降低疾病进展或死亡风险54%。
AK112的III期HARMONi-A临床结果
来源：2024 ASCO
在30%成熟度情况下，AK112联合方案中位OS为17.1个月，对照组中位OS为14.5个月，降低死亡风险20%（HR 0.8）。虽然业界对于其OS能否取得数据显著性的差异，但是联合方案组观察到OS有明显延长趋势，并且是目前和对照组差异最为明显的临床数据。同时该临床3代TKI用药人群占86%，显著高于其它相关临床，更符合真实世界患者情况。
AK112的III期HARMONi-A临床结果
来源：2024 ASCO
AK112随后在9月份迎来高光时刻，
在2024 WCLC会议上，康方生物公布了AK112单药对比帕博利珠单抗在一线PD-L1高表达的一线非小细胞肺癌临床数据。意向性人群中，AK112的中位PFS为11.14个月，对照组帕博利珠单抗为5.82个月，降低疾病进展或死亡风险达49%，PFS HR达0.51（P<0.0001），成为首个击败在III期临床单药击败药王帕博利珠的产品。
AK112的III期HARMONi-2临床结果
来源：2024 WCLC
安全性方面，虽然入组患者人群大部分是传统抗VEGF治疗的禁忌人群，AK112治疗的出血风险与对照组相比未明显增加，AK112与帕博利珠单抗≥3级TRAE发生率相当（22.2% vs 18.7%）。研究结果显示，AK112整体安全性优异，与既往相关研究保持一致。
AK112的III期HARMONi-2临床结果
来源：2024 WCLC
AK112此次一线治疗临床的生存期OS的数据同样没有成熟，业界显然对AK112能否对最终取得OS阳性存在不同声音，特别这仅仅只是中国临床的数据，美国III期临床能否取得最终生存期优势仍然具有挑战。默沙东的此前的经验透露道，他们此前的PD-1+VEGF联合疗法PFS优势都未能转化OS优势，同时相关数据还存在人种差异。直到2024年10月，默沙东引进了礼新生物的PD-1/VEGF双抗后，同时多个PD-1(L1)/VEGF进行BD授权交易后，怀疑的声音开始逐步减少。
基于该临床数据，康方生物已经在2024年7月递交了AK112的第二项上市申请，拟用于一线治疗PD-L1表达阳性（PD-L1 TPS≥1%）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。目前康方生物和Summit在全球正在为依沃西单抗开展10项III期临床，同时还在多个癌种中开发单药或联合治疗的探索及验证性临床。
AK112全球开展的临床试验
来源：Summit官网
商业化方面，AK112上市首年就进入医保，随着2025年一线非小细胞肺癌适应症的扩展，未来同样销售额将不断放量。此外，Summit有望在2025年年中公开首个全球临床的顶线数据，最快有望在2026取得FDA上市批准。基于AK112在PD-1抗体药物的迭代性效应，有望成为新一代的肿瘤免疫药物基石，未来市场空间或将近千亿美金。
AK112全球市场空间
来源：Summit官网
在布局两款PD-1双抗后，康方生物显然在双抗的设计和临床开发方面具有重组的经验，在彼时双抗平台满天飞的背景下，仍然坚持最简单的平台设计，同时在机制上延续PD-1联合治疗的思路，在BMS的PD-1抗体和LAG-3的联合用药策略批准用于黑色素后，康方生物开发了PD-1/LAG-3的双抗AK129，目前正在实体瘤和血液瘤中进行扩展临床试验，期待其是否会成为康方生物的第三款上市的PD-1双抗。
AK129的产品特点
来源：康方生物官网
另一方面，康方生物的肿瘤双抗管线也不仅仅只针对T细胞上，还扩展到针对T-reg细胞的CD73的两款双抗PD-1/CD73和CD73/LAG3，同时还是聚焦到NK细胞相关的TIGIT/TGFβ，也布局到髓系细胞相关的CLDN18.2/CD47，试图从肿瘤免疫的不同环节调节肿瘤微环境，起到双抗药物的协同作用，相关产品还均在早期临床阶段。
康方生物的双抗药物开发策略
来源：康方生物官网
除了肿瘤相关的双抗，康方生物近期也刚刚递交首个非肿瘤领域的双抗药物AK139，通过靶向IL-4Rα/ST2，可同时阻断IL-4、IL13和IL-33/ST2介导的炎症通路，在临床前研究中展现了优异的靶点协同效应。AK139具有比同通路各单靶点药物更优的临床潜力，有望推动以上述炎症通路为主要发病机制的呼吸系统、皮肤疾病等疾病的治疗进入“双靶点时代”，为上述相关疾病患者提供更优解决方案。
除了双抗，康方生物此前还一度开发了调节肿瘤微环境巨噬细胞的三靶点抗体，通过TAM和MDSC通过受体和细胞因子，来调节肿瘤微环境免疫细胞，其仍然采用对称结构仍然，在Tetrabody双抗平台基础上结合共轻链技术来识别三个靶点，一度计划在2024年底递交IND申请的，但目前还没有看到相关注册信息。
康方生物的三抗药物开发
来源：康方生物官网
显然随着两款重磅PD-1双抗的陆续获批，其它双抗产品的开发放慢了脚步。其实从2021年以来，康方生物确立以PD-1/CTLA-4和PD-1/VEGF两款双抗药物为基石的初心，通过最简单的结构设计，最高效地临床推进策略和执行力，快速地将两款产品推进上市。坦率地说，这些药物的机制谈不上绝对首创，甚至同时期还有多款类似的产品在进行开发，但是康方生物凭借“大道至简”的研发哲学和高效执行力，让这些创新产品快速落地。
康方生物的双抗药物开发策略
来源：康方生物官网
如文章开头的戏剧性故事一样，属于AK112的故事或才刚刚开始，未来其将经历更多科学和商业方面的挑战或惊喜，这在中国或者全球也是不多的案例，这一点上AK112的意义已经超越了产品本身。同时属于康方生物的双抗故事或也才刚刚开始，除了肿瘤免疫相关的双抗，其已经在布局双抗ADC药物，自免双抗药物也才刚刚进入临床。全球双抗药物才仅仅获批不到20个，全球双抗市场规模才刚刚达到130亿美金，未来康方生物在此领域将会上升如何的空间，无可限量。
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