1.前言

目前的药物研发管线中，难溶性候选药物在所有候选药物中的占比最大，由于生物利用度低，它们的失败率往往最高。对于此类化合物，一种潜在的解决方案是药物以无定型固体分散体（amorphous solid dispersion，ASD）的形式给药。最近的文献和专利分析显示，在过去的几十年里，人们对ASD的研究越来越感兴趣：无论在学术界还是工业界，都观察到相关文章和专利呈指数级别的增长。下图所示的是几种常用的增溶手段在上市药物中的使用情况，其中ASD是几种增溶方法中使用最多的。

ASD是一种新型的药物递送系统，其中药物活性成分（active pharmaceutical ingredient，API）以无定型的形式嵌入到无定型固体基质中，通常由聚合物（polymer，也称高分子）组成。在口服给药中使用ASD已被证明可以提高药物体外性能以及动物和人类体内生物利用度。最近的一项数据统计分析总结了ASD对生物利用度的积极影响。此外，与其他的难溶性药物增溶策略（如胶束、自乳化给药系统、环糊精、共溶剂等）相比，ASD具有特别的优势。然而，一项基于40篇研究论文的分析表明，18%的ASD处方降低或没有提高体内（动物和人类）的生物利用度。在上市药品中，在3732种注册药品中（2019年），只有24种是ASD制剂（2015年）。这些ASD药物约占市场上所有药物的0.6%，这表明在药物开发中ASD似乎没有充分发挥其潜力。其原因可能是，与常规的药物制剂相比，ASD是更复杂的给药系统：首先，API与特定聚合物形成ASD的能力不能得到保证，因为从热力学的角度来看，API在聚合物中的混合或溶解过程（例如在熔融状态下）可能并不有利；因此，如果在这种条件下形成的ASD，可能不稳定或者无法制备。其次，ASD的生产涉及复杂的工艺，如热熔挤压、喷雾干燥等，成本较高。ASD一旦生产出来，货架期内的稳定性仍然是一个至关重要的问题，因为生产后API可能会发生重结晶。这些障碍导致ASD的开发成本高，而且不能保证提高生物利用度。    

虽然已经有很多ASD相关的文献，但是通过ASD提高药物生物利用度的机制还远未被完全理解。在当今的药物开发过程中，进一步开发或放弃候选药物的决定需要尽可能早地做出，因此评估API作为ASD交付的潜力对于支持进一步开发难溶性候选药物的决定至关重要。在这方面，预测工具和模型，以及对ASD配方增溶机制的理解，对于降低难溶性候选药物的失败率至关重要。这种预测很重要的例子是生物药剂学分类系统（biopharmaceutics classification system，BCS）或Lipinski的“rule of five”。这样的方法和见解允许在没有或只有有限数量的实验的情况下进行可行性估计。但是对于ASD来说，这样的方法还很少，目前主要还是通过实验的方式去进行评估。本文总结了部分文献，这些文献基于理论考虑以及体外、体内（包括人类）的实验数据，阐明了ASD提高生物利用度的潜在机制。    

2.ASD的溶解和吸收过程 

ASD与水介质接触后，一部分会自发溶解到经典溶液中（API以分子形式溶解），还有一部分会以其它形式存在，如富药物颗粒（drug-rich particles）、胶束（micelles）或晶体悬浮液（suspensions of crystals）。一般把这些状态统称为ASD溶解后形成的胶体系统（colloidal system）。从ASD的溶解形式，通过肠壁诱导API的摄取。总的来说，从固体ASD中吸收API是一个复杂的、多阶段的过程。

3.药物溶解度、过饱和和增溶

在文献中，不同的术语被用于描述原料药在溶液中的溶解度、过饱和和增溶。基于Taylor & Zhang的工作，建议使用下图所示的术语。API的溶解度一般是指API以分子形式溶解在水溶液中最大的浓度。然而，溶液可能有两种不同的状态：(1)具有最大结晶溶解度（crystalline solubility）浓度的溶液和(2)具有最大无定形溶解度（amorphous solubility）浓度的过饱和溶液。

晶体溶解度是在溶解介质中过量的晶体和溶解的API之间的热力学平衡的结果，严格来说，晶体应该是最稳定的晶型。亚稳晶型的饱和溶液对于稳定晶型是过饱和的。无定形固体的溶解遵循同样的概念，除了平衡是亚稳态的，即不是热力学平衡，它存在于药物的无定形态和溶液之间，体系中没有任何结晶物质。如果过饱和的药物溶液浓度超过了无定形溶解度，这种无定形相就会自发形成。这种现象也被称为液-液相分离（liquid-liquid phase separation，LLPS）或玻璃态-液相分离（glass-liquid phase separation，GLPS），取决于无定形相的玻璃化转变温度与实验温度（用于药物递送的主要是体温）的比较。使用术语无定形-液相分离（amorphous-liquid phase separation，ALPS）作为这两种现象的组合。     

在文献中，无定形相也被称为富药相或富药颗粒。这种状态在热力学上是亚稳的，最终会发生药物的重结晶，如上图所示。比较结晶溶解度和无定形溶解度，过饱和是指原料药的溶解量超过以结晶平衡溶解度为参考所能达到的溶解量。增溶（solubilization）是指通过额外的辅料（助溶剂，表面活性剂，环糊精等）在溶液中形成胶束或络合物来提高原料药的溶解度。ASD的溶液往往是这些状态的混合物，这使得ASD溶解度的分析更加复杂。因此，在文献中常用的术语是表观溶解度（apparent solubility），本文中使用它作为溶液中可检测的API的最大量。     

除了以分子形式溶解的原料药外，这种表观溶解度可能包括ASD溶解形成的胶体状态，如富药颗粒或胶束。在文献中，表观溶解度的定义通常是不明确的，并且在很大程度上取决于测量方法。类似的问题也出现在ASD溶解后胶体演化的表征上。通常，不清楚是否形成了携带药物的胶体，以及它们的物理化学性质是什么。尽管对溶解度和形成的胶体的描述经常是无差别的，但确定其潜在的物理化学性质对于促进对固体ASD药物摄取的机制理解至关重要。  

4.ASD的溶出

在生物利用度连续传递中，溶解ASD状态的形成是第一个关键步骤。正如文献报道的那样，ASD可能会出现很少或不完全的溶解。例如，在一项使用不同聚合物，以苯妥英（phenytoin）和普罗布考（probucol）作为模型药物的ASD研究中就证明了这一点。根据聚合物和药物载药量的不同，观察到没有溶解和形成胶体状态。此外，正如Aleandri等人所指出的，第二个溶出步骤，即原料药从胶体状态释放到分子溶解状态，应该足够有效，以使吸收通量能够通过肠上皮。 

4.1 溶解机理

Craig等人在ASD中建立了载体和药物控制释放的概念。如果聚合物不溶解到介质中，也就是形成一个高粘性的凝胶层，导致原料药分子的扩散速度比在纯介质中慢，则释放的限制步骤是载体。如果聚合物溶解到介质中，也就是没有凝胶层，药物颗粒暴露在介质中，则溶解过程是药物控制的。这两个速率控制过程也可以同时发生。尽管这种药物释放的概念假设药物在载体基质中是不均匀分散的，但这种方法仍然可以被认为适用于均匀分散的体系。一方面，在没有聚合物的情况下可以发生结晶，即当聚合物比药物溶解得更快时。另一方面，粘稠的凝胶层也可以促进结晶药物的溶解。

Sun & Lee提出了另一种ASD的溶解概念。他们将中等溶解性和中等非溶解性载体与吲哚美辛作为模型药物化合物进行了比较。根据载体在释放介质中的溶解度，将溶出分为：(1)溶解控制释放（dissolution-controlled release，适用于中等溶解性载体）和(2)扩散控制释放（diffusion controlled release，适用于中等不溶性载体）。在第一种情况下，载体迅速转变为溶解或胶体状态，因此，由于无定形原料药的快速释放和随后的溶解，可以实现过饱和。因此，溶解的聚合物抑制了过饱和溶液的结晶，由于过饱和速率快，溶液会快速重结晶。相反，在第二种情况下，释放是基于原料药从载体体系向释放介质的连续扩散，这可以解释为载体控制的释放过程。这一过程的驱动力是药物浓度在载体和释放介质之间的梯度。因此，释放介质中的API浓度不会超过ASD中的API浓度。当释放介质中API浓度降低时，会有更多的药物从药物载体扩散到释放介质中。换句话说，载体作为一个仓库，调节释放介质中最大可能的药物浓度。这一概念在另一项研究工作中尤为重要，该研究提出，当溶解介质中的药物浓度低于临界浓度时，不会诱导结晶。这些报道与Baghel等人对聚合物ASD配方的综述一致，其中ASD的溶解分为两种情况：快速溶解并随后从表观溶解度增加的溶液中结晶，或缓慢溶解并在溶解过程中从ASD中结晶API。

Sun和Lee没有报道在溶出控制的案例中形成富药相。然而，至少对于某些配方，胶体状态的形成是可能的，正如Saboo等人所报道的那样：聚合物和API的一致释放（溶解控制释放）被认为是ALPS形成颗粒的必要条件，这符合溶解控制释放的概念。Indulkar等人以硝苯地平和HPMC（羟丙基甲基纤维素）或PVP-VA（聚乙烯吡罗烷酮-醋酸乙烯）的ASDs为例，研究了富药颗粒的来源。作者区分了富药颗粒形成的两种理论原理：(1)原料药的分子溶解和随后的相分离，如果浓度超过无定形溶解度（载体控制的溶解）和(2)富药区域已经存在于固体ASD中。对于所研究的ASD，作者通过实验证明了第一种机制是适用的。

Puncochova等人提出了基于成像实验的溶解概念。采用ATR-FTIR（衰减全反射傅立叶变换红外）和核磁共振成像技术对三种聚合物和阿瑞吡坦作为原药的ASD溶解机理进行了研究。他们确定了聚合物基质的释放过程如下：水进入片剂，聚合物开始膨胀，药物从膨胀的基质中扩散出来，聚合物开始侵蚀。他们还发现凝胶层可以将API稳定在过饱和状态。因此，快速聚合物侵蚀会导致药物结晶。在这种情况下，原料药的溶解由通过凝胶层的扩散控制（载体控制的溶解），在溶解的早期阶段也由水的进入控制（如果没有使用崩解剂）。这与Dahlberg等人的研究一致。结果表明，入水速率对药物释放动力学无直接影响，药物释放与聚合物迁移动力学相关。

综上所述，结合不同的文献，ASD的溶解机制主要有三种：

(1) 载体控制释放（carrier controlled release）。水进入聚合物并诱导形成高粘性凝胶层，API必须通过该凝胶层扩散。这通常会导致较慢的药物释放，其中溶解介质中的浓度由ASD中的API浓度和释放介质的体积控制。如果超过无定形溶解度，就会形成富药颗粒。

(2) 溶出控制释放（dissolution controlled release），即一致释放（congruent release）。原料药和聚合物同时快速释放到溶解介质中，导致明显的过饱和效应。在这里，溶液中的聚合物对于稳定过饱和状态至关重要。过饱和浓度由药物总剂量和释放介质的体积控制。

(3) 药物控制释放（drug controlled release）。聚合物溶解到溶解介质中，剩余的无定形原料药以药物控制的速率溶解。对于这种机制，在溶解过程中存在原料药结晶的风险。理论上，如果无定型药物足够稳定，也可以形成富药颗粒。 

4.2. 影响溶解的因素

基于上述的机理考虑，可以推断出影响ASD溶解的因素。除了专注于对ASD溶解机理的理解外，不同研究人员还研究了影响ASD从固体状态溶解到溶解状态的因素。

4.2.1. 药物载药量的影响

药物载药量（drug load）对ASD溶解性有直接影响，并随后影响溶解的ASD的性质。Tres等人的研究表明，较高的药物载药量可以降低药物释放速度，影响溶解的ASD的最终状态。在他们的文章中，利托那韦在PVP-VA中的高药量（50%）与低药量（10%）相比，显示出疏水性原料药的药物控制释放（drug controlled release）的溶解模式（PVP-VA是水溶性载体）。在ASD的溶解状态下得到的药物浓度低于药物纯无定型态的溶解度。在另一项研究中，Tres等人采用实时拉曼成像技术，以非洛地平为例，研究了两个药物载药水平下ASD片剂在PVP-VA中的溶出机制。在低药量水平（5%）下，观察到药物和聚合物的一致释放（dissolution controlled release），没有结晶迹象。然而，在较高的药物载药水平（50%）下，在ASD中聚合物溶解后观察到药物结晶，导致溶解缓慢。

综上所述，即使在低剂量的处方开发中也可能需要更高的药物载药量，高药物载药量的负面影响也必须考虑在内。可以假设，较高的药物载药量阻碍了溶出控制（congruent release）释放，从而诱导药物控制释放，未能达到预期的过饱和效果。在临床前制剂的开发中，一般使用相对较低的载药量，提高药物溶出速率和程度。但是过低的载药量可能会导致混悬液的固含量的太高，不能配制得到可以给药的混悬液。

4.2.2. ASD均一性程度的影响

研究表明，ASD中的分子排列即均一性对药物溶出及ASD的稳定性起着重要的作用。一项关于十二烷基硫酸钠（sodium lauryl sulfate，SLS）和HPMC共同配制的普罗布考ASD中出现胶体的研究表明，材料的完全无定形状态对于有效溶解很重要。ASD中晶体区域的存在改变了ASD中出现的颗粒的行为。完全无定型的ASD生成得到不含晶体相的胶体。相比之下，从具有残余结晶度或无定形药物区域的ASD演变而来的胶体，在胶体颗粒内表现出相分离和随后的大晶体生长。ASD的均一性通常可以使用mDSC进行表征。如果有单一的玻璃化转化，则可以认为是均一相。如果不止一个玻璃化转化，则ASD不均一，存在富药相和或者富聚合物相。

这些发现与Wang等人最近的一项研究结果一致，其中ASD的质量，即均一性对溶解结果有直接影响。如泊沙康唑在HPMC-AS（羟丙基甲基乙酸琥珀酸纤维素）中ASD的表现，药物在聚合物基质中的均匀分布导致药物和聚合物同时释放（溶出控制释放）。而非均匀分布导致聚合物比药物释放更快（药物控制释放）。此外，Baghel等人指出，紧密完全的药物-聚合物混合对于增加ASD溶解时的表观溶解度非常重要。因此，不完全的无定型化（amorphization）和均质化（homogenization）可能会阻碍胶体的有效溶解和随后的稳定，这对生产工艺和固体ASD的分析提出了很高的要求。

4.2.3. 润湿性能的影响

在任何溶解之前，ASD颗粒的润湿是必不可少的，因此润湿性对溶解动力学有直接影响。一项调查ASD润湿动力学影响的研究表明，正如预期的那样，更快的润湿动力学与更快的溶解速率相关。然而，ASD并不总是表现出基于其组成的预期行为。与原料药和聚合物的物理混合物相反，在某些情况下，ASD的润湿行为不能用单个组分的润湿行为来解释，正如Dahlberg等人通过一组以HPMC为聚合物的ASD配方所表明的那样：表面总是比任何单个化合物更亲水。他们提出原料药和聚合物的分子相互作用导致聚合物的重排，使亲水性基团朝向表面。 

4.2.4. 药物-聚合物相互作用的影响

在文献中，研究人员还研究了药物-聚合物相互作用对ASD溶出性能的影响。Chen等人以不同聚合物的酮康唑类ASD为例，研究了控制药物和聚合物溶出率的处方因素。用Flory-Huggins相互作用参数对体系的行为进行了区分。对于具有相当大的相互作用和均匀ASD混合的系统，观察到一致的药物和聚合物释放（溶出控制释放）。相比之下，对于聚合物-药物相互作用差的系统以及具有相当大相互作用但混合不均匀的ASD，观察到与聚合物释放速率无关的缓慢药物释放速率（药物控制释放）。这些发现与Kaushal等人的文章相反，该文章描述了强烈的药物载体相互作用会降低释放率。从概念的角度来看，后者可以用于载体控制释放，其中强相互作用可能会阻止有效的药物扩散。从科学的角度来看，更详细地研究药物-聚合物相互作用与溶出特性之间的关系，将有助于阐明ASD药物溶出的分子机制。在配方开发中，这将特别有趣，因为这些相互作用也可以建模或计算，这可以允许早期预测。

4.2.5. 表面活性剂的影响

经常使用表面活性剂来影响ASD的溶解性能。同样，ASD中加入表面活性剂可以用来提高溶解速度，尽管表面活性剂也有负面影响的报道。Meng等人对基于PVP和TPGS（生育酚基聚乙二醇琥珀酸酯）作为表面活性剂的塞来昔布ASD进行了详细研究。结果表明，在20% TPGS阈值下，表面活性剂以不同方式影响ASD的溶解行为：改善粉末润湿性，增强纳米聚集体（富药物颗粒）的形成，以及TPGS胶束的增溶作用。塞来昔布还能改善TPGS和PVP的混溶性。在TPGS含量最高时，胶体明显较大，根据已知的TPGS胶束大小，不应被认为是胶束。由此可见，TPGS促进了富药颗粒的形成。以伊曲康唑ASD与HPMC-AS为例，结果表明，表面活性剂（Poloxamer 188、Poloxamer 407和TPGS）的加入增强了溶解和过饱和效果。此外，作者还观察到在溶解介质中形成了细颗粒（富药颗粒）。因此，虽然表面活性剂似乎能够增强ASD的溶解特性，但也有必要研究它们对胶体形成的影响，胶体随后对药物摄取有直接影响。

4.2.6. 其他因素

溶出也受外部因素的影响，例如溶出介质。Luo等人基于对丹参酮IIA在壳聚糖体系中的实验提出，即使对于单一聚合物，根据溶解介质的pH值，也可能存在不同的溶解机制。在低pH下，聚合物降解似乎是相关的，而在较高的pH下，观察到溶胀。此外，特别是在存在表面活性剂的情况下，离子强度也对溶解性能有直接影响。正如Fotaki等人所总结的那样，在ASD开发的过程中，在溶解测试中使用适当的介质非常重要。应该尤其关注生物相关介质（SGF、FaSSIF和FeSSIF）的应用，因为它对ASD的溶解行为，即溶解速率、过饱和度和结晶有至关重要的影响。研究生物相关介质中的溶解行为对于预测体内结果是必不可少的。虽然需要对溶解介质的影响及其与ASD发展的相关性进行更多的研究，但将不同介质中的实验结合起来可能是区分不同ASD配方以及了解生理条件下ASD行为的最有希望的方法。