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杂质控制：物料污染的工艺案例（默克）

2025-02-16

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案例一： 吉法匹生工艺案例

后期工艺路线如下，化合物9经氯磺酸处理得到磺酰氯10，不分离直接用氨水处理得到磺酰胺11
工艺中检出氯代杂质13，以及常规杂质或者中间态杂质14。

杂质13的调查

不同厂家的氯磺酸，杂质13检出水平不一样，推测氯磺酸中含有磺酰氯，不同厂家氯磺酸中含有的磺酰氯不一样
Spike实验证实，氯磺酸中加入磺酰氯，杂质13会变大
氯磺酸中磺酰氯的质量控制，直接气相分析方法不行，采用衍生方法，富电子的三甲氧基苯15，衍生产物16，具体检验结果如下

相关氯代杂质分析讨论推文链接
氯代杂质来源：是污染导致还是工艺副产物

案例二/案例 三：Belzutifan工艺案例

化合物17经Kornblum氧化制备化合物18，还原羰基得到化合物20，羰基α位氟代得到化合物22
制备化合物18过程检出杂质19，哪里来的乙酰基，源头调查发现2-甲基吡啶氮氧化物中含有醋酸残留（氮氧化物制备过程用到了醋酸）。

制备化合物22过程，用到了氟试剂，Selectfluor，不同来源的物料中含有氯离子残留量不一样

氯离子残留会腐蚀不锈钢设备

工艺研究角度

氟代试剂，氯离子残留的放行控制
化合物20，氯离子残留的工艺控制（工艺用到了盐酸）和放行控制

案例四

化合物25制备化合物26过程，有杂质28产生，体系检出量不大，但是很难在后续工序和后续步骤中去除。

杂质28调查

研究发现不同厂家的溶剂sulfolane，对杂质28有影响
进一步研究发现溶剂sulfolane含有2-sulfolene

不同厂家环丁砜中检出2-sulfolene量不一样，工艺使用过程杂质28检出不一样，趋势是2-sulfolene含量越高，杂质28检出越小。

工艺中采用溶剂环丁砜的加标方式，控制杂质28，数据如下

其他案例信息

案例1（氯化铵的残留对工艺有明显影响，多了或者少了都不好）

案例2（ceftolozane）

a trace level of formaldehyde or formaldehyde equivalent in dimethylacetamide (DMAc) led to formation of a hemiaminal side product

参考文献

https://doi.org/10.1021/acs.oprd.4c00423

内容来源：原料药合成工艺开发

责任编辑：邵丽竹

审　　核：何发

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