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分享 | 原料药工艺开发要点和质量控制措施

苑晓艳、何伯海 2025-02-11

作为药品研发流程中的核心环节，原料药（API）工艺开发的成功与否直接关乎药品的质量优劣、安全性高低以及生产效率的高低。文章简要分析了原料药工艺开发的基本流程，探究了工艺开发过程中面临的关键问题及挑战。同时，从临床前阶段到临床阶段等不同层面，探讨了原料药工艺开发各阶段的特点。在此基础上，提出了相应的质量控制策略，以确保原料药质量的持续稳定。

Part.0

引言

在国际药品市场不断扩大的背景下，原料药的需求量持续展现增长态势，这对原料药制造商提出了优化生产工艺、提升产品质量与产量的迫切需求。在有机化学与生化技术的双重驱动下，原料药制造领域迎来了新的发展机遇。通过整合并应用新技术，原料药的生产过程得以更加环保与高效。面对世界各国对药品监督日益严格的形势，原料药生产必须严格遵守质量标准，加大工艺开发的优化力度，并进一步增强研发活动的深度与广度^[1]。

Part.1

原料药工艺开发概况

1.1

原料药的定义及重要性

原料药 (active pharmaceutical ingredient，API) 是用于生产各类制剂的原料药物，是制剂中的有效成分。根据原料药的制作成分分析，其组成既可以是化学合成，又可以是植物提取或者生物技术制备而成的浸膏、结晶和粉末，但不能被患者直接服用。由于药品活性和治疗效果都来源于原料药，其在药品生产环节始终占据核心地位，质量的好坏更是直接决定制剂质量，影响患者治疗效果和安全性。

1.2

工艺开发的基本流程

在新药研发探索阶段，需利用多种纯化技术制备少量样品，为药理筛选提供支持。同时，开发工作还应明确合成路线的知识产权与成本问题，对合成的药物有预见性认知。确定新药潜力后进入小量试制阶段，对实验室的合成方法进行改进以适应工业化生产需求。寻找最合适的生产工艺，并探索工业级原料和溶剂的适用性，优化反应条件提升产物的质量和产量。回收利用研究原料和溶剂，降低成本并减少环境污染。中试生产阶段验证小试阶段，确定在工业化生产中工艺路线的可行性与经济性，进一步调整化学反应条件，解决在小试中未能发现的问题^[2]。

1.3

工艺开发中的关键问题和挑战

原料药工艺开发面临的关键问题和挑战主要有以下 3 个方面：

(1) 原料药的质量与纯度对药物质量、安全性和疗效有最为直接的影响。在原料药工艺开发环节，必须从原材料的筛选、纯化、鉴定等环节严格落实质量控制措施，保证原料药的高质量和纯度。

(2) 原料药生产工艺开发与成效之间存在极为紧密的联系。原料药的生产工艺有化学合成、发酵、萃取等。只有在工艺开发与原料药生产之间选择正确的开发工艺路线，才能保证原料药的质量和产量。

(3) 市场作为原料药工艺开发所面向的服务对象，供需情况至关重要。在全球药品市场快速发展的时代背景下，原料药市场呈现出扩大的趋势。就原料药企业而言，在材料选择和工艺开发期间详细调查市场需求和供应情况，是保证工艺水平、服务质量的重要影响因素，有助于制定合理的生产和销售策略。

Part.2

原料药工艺开发要点

2.1

临床前阶段的工艺开发

在临床前阶段，原料药开发工艺应有能力在短时间内迅速产出百克级原料药。研究人员在此期间，需及时检测药物安全性、代谢途径以及生物活性，将其作为临床研究基础。产品在此阶段所表现出来的属性尚不完全清晰，设定的质量标准也相对较为宽松，例如 1 类、2 类溶剂的使用、重金属残留量控制和柱层析纯化等不及后续研发阶段。在此背景下，可通过人工方式适当性的添加杂质，从而保证产品纯度达标，保证毒理批次产品包含多种来自工艺和关键原料的杂质，全面模拟实际生产中可能出现的杂质情况。

2.2

临床阶段的工艺开发

科研团队在深入研究毒理数据后，初步认识了原料药的理化性质及关键杂质，并据此建立初步的质量标准。进入临床 I 期，即原料药首次用于健康人群，通常需要 20～100 名志愿者确定药物的安全使用剂量。这一阶段，对原料药的纯度和形态等有明确要求，且必须严格控制杂质含量。研发人员为工艺中涉及的溶剂、重金属及关键杂质设定控制标准，这些标准虽相对宽松，但可根据毒理研究数据和计划用药量进行调整。在这一阶段，原料药的使用量通常达到千克级别，其制备过程必须符合 GMP 标准，并考虑如何进一步优化生产工艺。

临床 II 期，药企招募 100～300 名患者参与研究，评估药物疗效及产生的副作用。此时，对原料药的需求增加到十到几十千克。随着对原料药性质理解的加深和杂质控制指标的合理化，对生产工艺的要求也相应提高。此时研发人员需加强与各部门的沟通以明确分析方法、推测杂质、设定产品标准等。发现生产中的问题，优化工艺，并与采购部门沟通原料质量、交货期限和包装要求。此阶段的工艺优化主要集中在原料药供应、明确产品控制标准和方案、提出关键中间体的控制指标等方面^[3]。

临床 III 期，药企会招募大量患者验证药物的有效性和长期使用的副作用。这一阶段需要稳定、高效且环保的生产工艺，以满足几十至上百千克原料药的生产需求。质量控制是此阶段的重点，强调质量应源于工艺设计而非依赖产品检测。工艺参数和指标更加明确，工艺设计的理念也将在研发过程中逐步体现。主要目标是生产出质量稳定的产品，并证明工艺的可持续性，同时深入研究产品的质量属性和质量控制方法，以及工艺参数之间的关系。如图1 所示，为临床阶段的工艺开发流程图。

图1 临床阶段的工艺开发流程图

2.3

生产工艺的放大与验证

自临床 III 期开始，工艺设计和论证核心任务是深入理解和全面评估工艺的每一个细节，包含对各工艺步骤的详细描绘，以及对工艺参数、设备性能和原材料特性的全面考量。杂质的来源多种多样，包含工艺过程中产生的和原材料带入的。故需要追溯杂质的来源，研究如何有效地剔除杂质，以及如何合理设置杂质控制指标。在充分理解整体工艺后，还需汇总工艺参数识别出关键杂质，并制定相应的控制方案。为更有效地确定最佳工艺条件，正交试验方法要同时考察多个因素对结果的影响，减少试验数量并提高结果的可靠性。

Part.3

质量控制方法和策略

3.1

建立标准化质量控制方法

在原料药生产过程中仔细考察供应商的质量管理体系和生产能力，保障原料的高纯净度和稳定性。进入精制和纯化阶段应选择恰当的分离技术，力求最大限度地去除杂质。精制和纯化完成后，产品干燥和造粒环节显著影响着产品稳定性和使用便捷性。如表1 所示，为标准化质量控制方案。

表1 标准化质量控制方案

3.2

优化制备工艺

理想工艺应具备高选择性和简化纯化流程的特点，但在实际操作中，选择工艺还需综合考虑原料的易获取性、生产规模化的可能性、成本效益、环保要求以及知识产权保护等因素。在原料药制备过程中，起始原料和试剂应具备清晰的分子式、化学结构及名称，并且其理化性质和杂质状况应有相关公开文献的支持。在药品注册阶段，应确立过程控制的关键点和最终产品的质量标准，不能仅仅依赖最终的检验结果。为此，需要有效控制起始原料、反应物和试剂的质量，建立中间体的控制方法，验证并执行生产工艺，以及实施最终放行控制。积累工艺数据对于建立过程控制和最终检验标准至关重要，且在确定质量标准中杂质限制时，工艺数据是重要的参考依据。因此，应详细记录每批次的生产地点、时间、包装方式、生产批量、工艺参数、质检结果和收率等信息，并明确样品的用途。

3.3

原料药包装与储存

对原料药的包装，应考虑到其与原料药的相容性，避免发生化学反应或吸附现象。包装必须兼顾良好的密封性和防潮性能，以防原料药受潮或被其他外界因素污染。包装过程中仔细检查原料药的外观质量，保证无损坏、无污染，并严格按照生产指令进行核对和包装。标签和说明书的印刷应清晰、准确，以便用户正确理解和使用原料药。原料药应存放在干燥、阴凉、通风的地方，远离火源和热源。对有特殊储存要求的原料药，如需要冷藏或避光的药品，应提供相应的储存条件。定期对开发研究的原料药储存环境展开针对性检查和记录，控制存放原料药的温度、湿度等环境参数在规定的范围内。

Part.4

结语

原料药作为制剂中的有效成分，其质量直接决定制剂的质量和患者的治疗效果。在全球药品市场持续扩大的背景下，原料药需求量不断增长，对原料药制造商提出优化生产工艺和强化产品质量的挑战。在开发过程中严格控制原料药质量与纯度，选择合适的生产工艺，并密切关注市场需求和供应情况，是提高原料药质量的关键。在原料药设计与开发环节，综合临床前阶段和临床阶段开发工艺，可不断优化生产工艺提高原料药的质量和产量。建立标准化的质量控制方法和优化制备工艺是原料药质量的关键，在原料药包装与储存方面考虑包装材料的相容性、密封性和防潮性能，以及提供适宜的储存条件，能够保障原料药的质量和安全性。

参考文献：

[1] 赵敏蔚，欧阳晓辉，覃松，等. 非无菌化学原料药工艺验证的关注点[J]. 当代化工研究，2022 (4)：132-134.

[2] 曹月欣. 化学原料药制备工艺研究[J]. 中文科技期刊数据库(全文版) 工程技术，2023 (4)：22-24.

[3] 王宏亮. 金属参与的化学合成原料药元素杂质来源浅析[J]. 药物评价研究，2023 (12)：2689-2698.

内容来源：苑晓艳、何伯海连云港润众制药有限公司

责任编辑：邵丽竹

审　　核：何发