• 取样规定不明确
        未详细说明取样的位置、数量、频率及方法，导致所取样品缺乏代表性，无法准确反映工艺的真实情况 。
• 未规定验证前条件确认要求
        对设备的调试、清洁状态，物料的检验结果等没有明确规定，可能使验证在不满足条件的情况下进行，影响验证结果的可靠性。
• 内容缺失
        如缺少对关键工艺参数的确定依据、可接受标准的设定理由，以及对可能影响产品质量的因素的分析等。关键工艺参数、可接受标准等，这些应该来源于工艺设计阶段的研究结论。
        以口服片剂为例，如果将每一步骤作为生产单元，则应该对每一生产单元的参数进行设定，以保证下一道工序质量。例如，对于小剂量规格的药品，其粉碎工艺、粉碎粒度以及与辅料的混合工艺对于产品的含量均匀性影响较大，所以需要在工艺设计阶段对原料药和辅料粉碎方法、粉碎时间以及主辅料的粉碎粒度、混合时间等进行研究，重点考察混合的均匀性。 将工艺设计阶段的研究结果输入到工艺验证方案中 ，研究在商业规模下，这些参数的设定是否能够持续稳定生产出药品。
         还有一些企业把关键参数漏掉了 。比如，流化床干燥，确定了干燥温度55-60℃，但没有规定干燥时间、引风量等。实际生产时，设定引风量为2400，干燥终点设置为物料温度≥45℃。
• 方案与生产记录不一致
        验证方案中规定的工艺参数、操作步骤与实际生产记录存在差异，使得验证结果无法有效支持实际生产。
        2、验证报告缺陷
• 未涵盖验证过程中的所有关键信息   
        如验证批次的产品质量检验结果、工艺参数的实际运行数据等不完整，影响对工艺验证结果的全面评估。
• 未依据验证结果制定实际生产工艺
        没有根据验证过程中发现的问题和优化点，对实际生产工艺进行调整和完善，导致验证工作与实际生产脱节。如对于胶囊剂的生产，若采用高速制粒后灌装，则主辅料的粉碎时间、混合时间、粘合剂加入方式、粘合剂加入量、制粒温度等均可视为工艺的关键参数。但有些参数验证完成后，未制定在工艺规程中。
      二、设备方面

• 设备选型不合理
          没有结合产品工艺特性选择合适的设备，导致设备的性能、产能等无法满足生产工艺的要求，影响产品质量和生产效率。
• 设备确认不充分
        安装确认（IQ）缺失或不完整，导致设备在运行过程中出现故障。
        运行确认（OQ）不规范，如设备的运行参数是否稳定、各项功能是否正常等未进行有效确认，影响设备的正常使用。
         性能确认（PQ）未结合产品工艺，无法证明设备在实际生产中的可靠性和稳定性。如蒸汽灭菌，蒸汽管道过长，导致冷凝水增多，灭菌时温度短暂低于121℃。

     三、人员方面

• 人员资质与培训不足
         参与验证的人员缺乏相关专业知识和技能。对产品工艺、设备操作、验证流程等不熟悉，在验证过程中出现错误操作。如配制过程中，应该加注射用水，实际加入了其他溶液，导致验证失败。
• 培训不到位
          没有对参与验证的人员进行系统的培训，或培训内容不全面、不深入，使人员对验证方案的理解不一致，影响验证工作的质量和效率。如，灌装过程中，操作人员对操作不熟悉，组长一边操作一边现场培训。

      四、工艺参数控制不当

• 关键工艺参数未明确或不准确
           对影响产品质量的关键工艺参数没有进行充分的研究和确定 ，或者设定的关键工艺参数范围过宽或过窄，无法有效控制产品质量。如，压片工序，验证方案规定片剂硬度在3.0-5.0kg。从实际生产看，片剂硬度实测范围是3.0-4.0KG，有多次3.0的情况。验证报告并没有关注到这个情况，验证方案中也没有设定压片机的主压力。工艺规程和操作规程都没有规定压片的主压力。实际生产中，由操作人员在试压环节凭经验设定。
• 工艺参数执行不严格
         在实际生产过程中，没有严格按照验证方案中规定的工艺参数进行操作，导致工艺参数出现偏差，影响产品质量的一致性。
          五、其他问题
           1、什么时候设定关键工艺参数、控制范围、过程控制点？
         在中试阶段主要对工艺参数建立操作范围、确定工艺的耐用性以及确定足够的过程控制点等。
          工艺耐用性，就是在关键参数控制范围内，均能较好重新生产，有效保证批间产品质量的稳定性。工艺的耐用性研究又进一步验证工艺的可行性。对某一关键参数的控制不可能永远都是一个固定的数值，而是在一定范围内对这一关键工艺参数的控制。例如，对压片硬度的控制在3-5kg范围之间，均能有效保证片剂在规定的时间崩解或溶出。假设设置的压片机的压力是55KN，经过中试验证压力在53-58KN，生产出的片剂硬度都可以满足要求。
          过程控制点一般包含关键工艺参数、制剂中间体的质量控制以及生产过程中的环境控制。例如，在遇水分不稳定药物的片剂生产过程中，在原辅料的粉碎设备、粉碎时间以及混合设备、混合时间等关键工艺参数确定后，原辅料的混合均匀性以及混合后中间体的水分控制也是作为过程控制点需要对每批样品进行定量检查的。
         通过中试规模的工艺研究，确定关键参数范围、工艺的耐用性以及规定过程控制点后，通过样品的生产检验以及对上述参数的数据评估，最终确定生产工艺。
          2、工艺验证时，是选择固定参数，还是验证参数的控制范围？
         我认为工艺验证时应该固定工艺参数，工艺验证的目的是验证固定参数下是否可以持续稳定生产产品。如，压片机压力设定值是55KN，可接受范围是53-58KN。那么工艺验证3批压力就应该设定为55KN，而不是53、55、58KN。
         理由一，如果是选择3个压力，最终产品的溶出度分别是105、100、95，凭这个结果就可以确定压力选择53？每个参数只生产了一批，怎么证明溶出度是因为压力设定不同造成的，而不是整个生产工艺不稳定，恰巧遇到了这样看似有规律的结果？
           理由二、如果按照这个逻辑去开展工艺验证，那么所有的参数都要挑战控制范围的上下限，比如搅拌时间、转速、干燥时间等。那么生产出来的产品质量肯定存在很大的波动，又怎么证明生产是持续稳定、最终的生产工艺中的生产参数又怎么设置？
         我认为控制范围的确定是在工艺设计/中试阶段完成的，工艺验证就该固定参数。当然可以增加一些额外验证，去验证极少量的参数。
          3、工艺验证3批产品只要质量合格就可以了？
          很多企业都是这样，只要检验合格，验证就通过，其他就不管了。问企业，为什么这些数值差异这么大？企业就会说，我们检验都合格了啊。 工艺验证结束后，应及时汇总分析获得的数据和结果，必要时使用统计学工具对数据进行分析， 判断是否符合工艺验证方案要求，生产工艺是否处于受控状态 ，并明确工艺验证结论。
        如果工艺验证批次间的各评价项目的生产或者监控数据有明显差异，就应当调查分析，以确认产品生产的持续稳定性。比如，验证3批产品含量均匀度是3、6、9，虽然都是满足要点＜15的要求，但是这样的波动是否可以接受？企业生产的其他片剂，在同样的生产线，类似的工艺，其他产品的含量均匀度都是5以下。这种情况应该去调查，找到波动的原因，加强生产过程控制。