无定形固体分散体vs共无定形

2024-11-18

无定形固体分散体（Amorphous solid dispersion，ASD）是一种非常有效且被大量用于商业化制剂的难溶性药物增溶技术。而共无定形系统（Co-amorphous systems，CAM）则是近几年研究较多的一种新的无定形增溶技术。两种技术的示意图如下图所示，最简单的是二元混合物体系，也可以加入第三种组分形成三元混合体系。这两种技术既有相同点也有不同点，2022年，Sai Krishna Anand Vullendula等人发表文章，对无定形固体分散体和共无定形进行了系统的比较。文献：Vullendula, Sai Krishna Anand, et al. "Polymeric solid dispersion vs co-amorphous technology: A critical comparison." Journal of Drug Delivery Science and Technology 78 (2022): 103980.

众所周知，现今的药物发现经常会得到生物利用度低的难溶性候选化合物。这在药物开发阶段提出了一个相当大的挑战，即如何在作用部位递送这些候选药物。在许多情况下，如果溶解度差和随之的生物利用度问题没有得到充分解决，则药理学上有希望的候选药物可能不得不在开发阶段终止。目前有许多技术可以克服药物溶解度低的问题，其中无定形体系由于其高能量和产生过饱和度的能力，为难溶性药物增溶提供了一个非常有效的途径。然而，无定形态由于其高能量而高度不稳定（热力学和化学稳定性），高能量会通过重结晶恢复到稳定状态。这种物理上的不稳定性将影响其溶解度的优势，从而影响生物利用度的提高。

1961 年， Sekiguchi 和 Obi 提出了一种实用的方法解决无定形体系不稳定的问题，即通过使用水溶性载体来稳定无定形药物。在 1971 年， Chiou 和 Riegelman 将这种方法称为固体分散（ solid dispersion ），定义为“以熔融、溶剂或熔融 - 溶剂的方法将一种或多种活性成分分散在惰性载体中制备的固体”。无定形固体分散技术自 60 年代初问世以来，已经取得了长足的发展，聚合物（ polymer ）在该技术中承担了载体的角色。此外，对无定形稳定性的热力学原理的更深入理解和各种聚合物的可用性为改善水溶性差的药物的溶解性创造了巨大的机会。

然而，使用聚合物来稳定无定形态存在一定的局限性，聚合物（水溶性）的吸湿性会促进相分离，由于某些药物在聚合物中的溶解度有限而导致药物的载药量较低。为了解决这些问题，科学家们在 2009 年推出了一种无定形固体分散体的迭代，其中聚合物载体被小分子化合物取代。这种方法即为共无定形技术，名称以区别于药物和高聚物组合的无定形固体分散体。各种具有良好物理化学性质的小分子化合物的可用性使共无定形技术得到普及。由于人们对稳定性和溶解度提高的因素有了更好的热力学和动力学理解，共无定形技术也像聚合物固体分散体一样变得日渐成熟。近年来，共无定形药物相关的文献数量大幅增加。

共无定形技术的流行是因为聚合物固体分散体具有一定的局限性。然而，这两种技术在稳定性、溶解度和可加工性改善方面目前还没有全面的比较。在此背景下，作者综述的目的是在药物载药量、稳定性、溶解度、溶出和生物利用度的改善基础上，对聚合物无定形固体分散体和共无定形技术进行批判性的比较。作者是通过搜索各种数据库来收集有关无定形固体分散体和共无定形技术的相关文献来实现的。为了进行头对头对比较，选择同时使用无定形固体分散体和共无定形的药物进行分析。关于聚合物固体分散体的类型和所采用的聚合物，有大量的文献。此外，某些良好的玻璃态形成药物（ good glass forming drugs ）在聚合物固体分散体和共无定形技术方面得到了广泛的研究。关于固体分散体和共无定形为主题的文献数据集太大，无法全面呈现和讨论。因此，文献收集的范围被固定为二元固体分散体和特定聚合物。下面将从几个方面对无定形固体分散体和共无定形技术进行系统的比较。

稳定性

尽管非晶态的溶解度和生物利用度比晶态的高，但市场上销售的无定形制剂数量有限，这是无定形固有的不稳定性导致的。无定形是高能固体，在后续工艺和存储过程中可能会失去能量并转化为亚稳或者稳定的晶体形式。因此，更高的无定形稳定性通常是无定形制剂开发的重要目标之一。

无定形系统表现出温度依赖的分子迁移率，分为全局迁移率和局部迁移率。全局迁移率是由具有更大能量垒的多个分子共同表现出来的，也称为α - 弛豫。局部迁移，被称为 β- 弛豫或 Johari-Goldstein 弛豫，是由于独立分子的分子迁移。由于分子处于过冷液态时的动能，当温度大于玻璃化转变温度 (Glass transition temperature ， Tg) 时， α- 弛豫（全局迁移）在 Tg 以上普遍存在。同时，在过冷熔体状态下，且低于 Tg 的温度区域， β- 弛豫（局部迁移）在更长的时间跨度内发生。后者在储存过程中对无定形固体的结晶成核和相分离负责。

由于无定形固体的物理稳定性与 Johari-Goldstein 弛豫有关，假设这种弛豫可以通过将无定形固体储存在低于其各自 Tg 的 50℃ 温度下来阻止，通常称为 Tg ﹣ 50 K 规则。阻止所有类型的弛豫，理论上可以使无定形样品物理稳定。因此，通过提高无定形混合物的 Tg ，可以制备出热力学稳定的无定形固体。对于相溶性药物 - 聚合物或药物 - 药物 / 辅料无定形混合物，混合物的 Tg 是无定形混合物中两种单独成分 Tg 的近似平均值。 Gordon-Taylor 方程说明了这种关系，如下所示。但是，大多数候选药物的 Tg 范围为 10-50℃ ，远低于 Tg ﹣ 50K 存储规则所要求的温度。因此，通常会采用具有高 Tg 的稳定剂来提高所得无定形固体分散体的 Tg 。

在无定形固体分散体和共无定形体系中分别使用聚合物和小分子稳定剂来稳定无定形相。众所周知，聚合物比小分子化合物具有更高的 Tg 。因为具有长链重复单元的聚合物容易无序，具有良好的玻璃态形成能力。此外，由于长链及其构象柔韧性，聚合物相的熵要高得多，使其具有较高的 Tg 。相反，小分子化合物柔韧性有限，易于形成长程有序的结构，导致晶体成核和随后的晶体生长。因此，推测 ASD 对任何特定化合物的 Tg 都高于对应的 CAM 。为了证实这一推测，作者对同时用到 ASD 和 CAM 技术的药物进行了文献分析。采用文献中报道的各自分散体中最高的 Tg ，这些候选药物的无定形分散体 Tg 的趋势如下图所示。

通过对比所选择药物的固体分散体和共无定形的 Tg ，可以发现 ASD 的 Tg 往往高于对应的 CAM 的 Tg 。这归因于各种具有相对高 Tg 的无定形和半结晶聚合物的可用性。 ASD 大多数情况下采用无定形聚合物，如羟丙基甲基纤维素 (HPMC) 和聚乙烯吡咯烷酮 (PVP) ，他们的 Tg 高于 100℃ 。假设药物 - 聚合物具有完全的相溶性和理想的混合状态，含有不同聚合物的聚合物固体分散体 Tg 的变化趋势为： PVP/HPMC > Soluplus > 聚乙二醇 (PEG) 。然而，从上图中可以明显看出，对于特定化合物， ASD 具有比其 CAM 更高 Tg 的假设也存在某些例外。这些例外大致可以分为两类：第一类前驱体是氨基酸；第二类前驱体是强玻璃态形成的小分子化合物，通常是具有较高 Tg 的原料药。

在 1 类的情况下，色氨酸是唯一一个 Tg 高于 100℃ 的氨基酸。因此，如果色氨酸用作前驱体，预计其会提高 CAM 的 Tg 。据报道，吲哚美辛、呋塞米、灰黄霉素和卡马西平使用色氨酸作为前驱体，均获得了稳定的 CAM ， Tg > 75℃ 。有趣的是，许多其他氨基酸，如精氨酸、半胱氨酸、苯丙氨酸和色氨酸，也被证明能显著提高 CAM 的 Tg ，高于 Gordon-Taylor 方程预测的 Tg 。理论上这是可能的，因为对于一个给定的药物 - 前驱体，药物和前驱体之间的分子间相互作用的数量和强度会影响 CAM 的 Tg 。因此，许多报道的用上述氨基酸制备的 CAM 表现出了强的分子间氢键或盐的形成，导致实验测得的 Tg 比从 Gordon-Taylor 方程预测的结果有显著的正偏差。在 2 类的情况下，强玻璃态形成体的小分子化合物通常被用作前驱体，以实现稳定的 CAM ，例如，安内酯 (Tg 92℃) ，厄贝沙坦 (Tg 67℃) ，阿托伐他汀 (Tg 148℃) 。与第 1 类前驱体不同，尽管显示出分子间相互作用的证据，但目前还没有关于第 2 类前驱体显著提高 CAM Tg 超过 Gordon-Taylor 方程预测值的研究。

综上所述，由于高 Tg 聚合物的可用性，一般情况下， ASD 的物理稳定性略高于 CAM 。然而，也存在许多例外，主要是当氨基酸被用作 CAM 制备中的前驱体时，其中 Tg 的显著升高是由于强分子间相互作用或盐的形成。此外，对于 Tg < 50℃ 的 CAM ，稳定性机制似乎是由分子间相互作用导致的无序。

2. 稳定条件

稳定性是评价一种安全有效的剂型和制剂的重要参数。无定形样品通常受到化学和物理稳定性的影响，化学稳定性确定了原料药在生产或储存期间的降解情况。在无定形态的情况下，由于无定形态的重结晶倾向，人们研究了抗重结晶的物理稳定性。无定形态的重结晶和物理稳定性受温度和湿度的影响。如前所述，无定形态表现出温度依赖的全局和局部迁移率，也称为α和β弛豫。无定形结构随着温度的升高而松弛，从而在结构内形成分子有序排列，导致相分离或结晶。此外，由于高能量的无序结构，水可以通过氢键相互作用被吸收进入无定形固体。由于水的塑化作用，增加了非晶态β弛豫。此外，水具有非常低的 Tg(- 138℃) ，它的吸收进入无定形态，会降低无定形的 Tg ，使其即使在室温下也更容易结晶。下图所示的是不同的高聚物在不同的含水量下 Tg 的变化情况，随着水分含量的增加，高聚物的 Tg 下降。

国际人用药品技术要求协调委员会 (International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use ， ICH) 指南规定了以温度和相对湿度为中心的稳定性测试条件。对于加速和中期稳定性，建议时长为 6 个月；而对长期于稳定性，建议时长为 12 个月。此外，指南中还规定了温度和相对湿度条件。尽管有法规要求，在报道的文献中，无定形形式的稳定性在更广泛的温度和湿度条件下以及不同的持续时间进行了研究。比较数据来自文献报道，其中 58 个 CAM 和 48 个 ASD 在稳定性研究中对无定形系的物理稳定性进行了研究。

根据收集到的文献，将 CAM 和 ASD 的物理稳定性测试条件分为四类。如下图所示， I 类为低温 / 低相对湿度 (0-25℃/0-60%RH) ， II 类：高温 / 低相对湿度 (25-75℃/0-60%RH) ， III 类：低温 / 高相对湿度 (0-25℃/> 60-100%RH) 和 IV 类：高温 / 高相对湿度 (25-75℃/> 60-100%RH) 。

从文献报道的趋势可以看出， 63.54% 的 CAM 和 39.51% 的 ASD 是在 I 类条件下进行稳定性研究的（见下表）。其中几乎所有的系统，无论是 ASD 还是 CAM ，在整个存储期内都是稳定的。很明显，在非常温和的条件下，即低于 ICH 指南中提到的长期稳定条件下，无定形态不会重结晶。对于 II 类，研究的 ASD 和 CAM 的数量是相当的，在 22-28% 的范围内，如下表所示。

令人惊讶的是，阿奇霉素和依泽替米贝的 CAM 在超过 ICH 指南中提到的加速稳定性建议的条件下 ( 即 ≥100℃) 是稳定的。阿奇霉素和依泽替米贝 CAM 的稳定性分别归因于与 N- 乙酰半胱氨酸的共无定形盐形成和与辛伐他汀的分子间相互作用。然而，在这两种情况下，高温下的稳定性评估仅在干燥条件下进行了 30 分钟。

IV 类稳定性条件反映了 ICH 指南中提到的加速稳定性。在这一类别中研究的 ASD 数量明显高于 CAM （ 29.63% vs6.25% ）。然而，格列美脲、格列吡嗪、伊曲康唑、磺胺噻唑、氯霉素和卡马西平在 IV 类条件下的 CAM 均稳定。 Wang et al. 等人在 2019 对拉西地平 - 螺内酯的 CAM 在 92.5%RH 下进行了 10 天的稳定性研究，结果显示其是稳定的。西地平 - 螺内酯 CAM 的物理稳定性归因于前驱体螺内酯的 Tg 较高，从而提高了 CAM 的 Tg 。大多数归类为 IV 类的 ASD 在 30-40℃ 的温度和 60-75% 的相对湿度下进行了 6 个月以上的研究。

使用 PVP 作为聚合物基质制备的 ASD 由于其高 Tg 而抑制了系统的相分离和药物的重结晶。物理稳定性也归因于分子间氢键，尽管药物具有较低的柔韧性。然而，在某些 ASD 中，观察到水分诱导的相分离。也有报道称，佐匹克隆在 IV 类稳定性条件下储存时，基于 PVP 的 ASD 没有发生重结晶，而基于 PEG 的 ASD 观察到由于重结晶和释放动力学降低而产生的稳定性问题。当用 PEG 作为载体时，差的玻璃态形成体，如扑热息痛和塞来昔布在室温下储存时倾向于重结晶。如果药物是强玻璃态形成体， PEG 倾向于阻止重结晶并使物理稳定。 PEG 的结晶性质限制了水分的吸附；然而，如果暴露在高湿度下，它会与水形成氢键，从而导致水分吸收增加。

与 PEG 和 PVP 基的 ASD 相比， HPMC 基的 ASD 由于聚合物的重结晶 / 沉淀抑制特性，其无序的无定形相的分子迁移率降低。由于分子间的相互作用，分子的迁移被阻止。由于 HPMC 的这些特性，几乎一半的上市 ASD 是基于 HPMC 的体系。此外，在 III 类条件下研究 ASD 或 CAM 的报道很少甚至几乎不存在。这主要是因为 III 类条件相对于 %RH( 即 >60%RH) 来说非常苛刻。在较高的 %RH 下，由于结构无序，水很容易通过氢键吸收进入无定形固体。水是很强的增塑剂， Tg 为 -138℃ 。因此，在高 %RH 条件下吸收水分后，它降低了大多数药学上相关的无定形体系的 Tg ，使它们易于重结晶。文献中对 II 类和 IV 类稳定条件下的 ASD 的研究明显多于相应的 CAM ，甚至 ASD 稳定性研究的平均持续时间也高于 CAM ，如下图所示。

大多数 CAM 在较温和的 I 类条件下进行了研究。虽然有人声称分子间的相互作用使 CAM 在物理上稳定，甚至达到或超过 ASD ，但文献中报道的稳定性条件不够严格，无法证实这一说法。在某些情况下， CAM 在 II 类和 IV 类条件下的稳定性得到证实，但与 ASD 相比，此类研究的持续时间很短。在某些情况下， CAM 的稳定性条件与 ASD 相当，但稳定机制不是分子间相互作用，而是前驱体的高 Tg 和药物与前驱体的良好的混溶性。因此，从文献的数据可以明显看出， CAM 在稳定性条件和持续时间方面与 ASD 不具有可比性。

3. 载药量

固体分散是一个广泛的类别，包括低熔混合物，固溶体，玻璃溶液和玻璃态悬浮液。术语 ASD 主要用于聚合物基玻璃溶液（ polymer-based glass solution ）。 CAM 是用小分子化合物作为稳定剂的单相玻璃溶液。对于所有的玻璃溶液，有一个重要的假设，即两种成分 ( 药物 - 聚合物或 / 药物 - 前驱体 ) 在分子水平上均匀混合，表现为所得分散体有单个的 Tg 。

药物 - 聚合物或 / 药物 - 前驱体溶解度 ( 在结晶药物的情况下 ) 或 / 混溶性 ( 在无定形态药物的情况下 ) 是无定形态固体稳定性和货架期的关键决定因素。溶解度或混溶性取决于药物的温度和组成以及聚合物 / 共聚物的比例。下图为多组分无定形系统中载药量随温度变化的相图。

溶解度边界存在于热力学稳定的玻璃或液体区(区- I和II)和过冷的玻璃或液体区(区- III和IV)之间。在溶解度曲线以下，可以在没有结晶或相分离可能性的情况下实现最大药物载药量。此外，互溶性边界存在于过饱和玻璃态或液相与过饱和不混玻璃态或液相之间。在互溶性边界以上，自发相分离会破坏无定形分散体的稳定性。为了制备热力学稳定的分散体，必须降低载药量以达到低于溶解度曲线的条件。因此，这需要大量的聚合物/前驱体分子负载给定量的药物，这可能导致最终制剂的体积增加。在多组分无定形态体系中，在混相边界以上，焓的贡献大于熵的贡献，并且不存在阻止相分离的热力学屏障。因此，最好避免相图中的这个区域，除非打算将无定形系统储存在Tg以下(>50℃)并动态地稳定系统。formulator经常关注溶解度和混相之间的亚稳区，以获得相对较高的载药量和令人满意的稳定性。然而，成功与否取决于所考虑的药物的结晶行为。

在 ASD 的情况下，无定形聚合物的熵贡献驱动了药物 - 聚合物的溶解度。然而，由于分子量较小的前驱体， CAM 中的熵贡献减小，这可能导致药物前驱体的溶解度有限。多组分无定形体系可以在热力学和动力学上稳定。药物 - 聚合物的溶解度是 ASD 中稳定的主要热力学因素，而 CAM 主要通过分子间相互作用在动力学上稳定。然而，对于 ASD 保持在 II 区或 III 区，必须破坏药物负载以实现富药物相（ drug rich ）和富聚合物相（ polymer rich ）之间的平衡，以防止相分离。由于分子间相互作用在动力学上驱动 CAM 的稳定性，因此， CAM 通常是按化学计量比制备的。此外， CAM 中使用的前驱体是低分子量化合物，与 ASD 相比，这增加了它们的相对药物载药量。作者从现有文献中整理了 CAM 和 ASD 的载药量百分比对比数据，如下图所示。

在高载药量 (>60%w/w) 条件下， CAM 数量显著增加 (23.3%) 。尽管 17.9% 的 ASD 案例也在更高的药物负荷 (41-50.9%) 下进行了研究，但观察到该系统在储存时倾向于结晶。 Kapourani 等人用六种不同的聚合物制备了高载药量 (50% w/w) 的 ASD ，在 40℃ 下保持 3 小时后发生重结晶。大多数 ASD (26.3%) 在 10-20% w/w 的载药量范围内是稳定的。 Nielsen 等人用 PVP 制备了 80% w/w FUR 的 ASD ，形成了稳定的无定形体系（单一 Tg ），在稳定条件下保持稳定 12 个月。然而，由于较高的药物载药量，释放动力学受到影响。另一方面，氨基酸制备的 FUR 形成了 60-65% w/w 载药量的稳定体系。

由于强烈的分子间相互作用，在许多使用氨基酸和小分子量化合物制备的 CAM 中也观察到类似的趋势。根据文献，可以肯定地说，与 ASD 相比， CAM 的药物负荷更高。这一说法与人们对 CAM 的普遍看法一致，即它们可以在没有可能的重结晶的情况下将药物装载到更高的程度。在大多数 ASD 案例中，当使用较高比例的药物时，观察到重结晶。从文献趋势来看，可以得出结论，超过一定程度， ASD 中的药物装载将导致储存时的重结晶。另一方面，如果聚合物浓度增加，它将倾向于增加最终制剂的体积，并对释放动力学产生不利影响。

4. 溶解度和溶出

溶解度是口服剂型溶出的必要因素。为了进入循环腔，药物必须在胃肠道环境中具有足够的可溶性。溶解度是一个动态过程，在此过程中，给定的物质或溶质在特定的温度和压力下溶解在特定的溶剂体积中。溶解是一个动力学过程，在一定的温度、压力、体积和固液界面下，单位时间内有一定数量的固体物质进入溶液。溶出度在制剂开发中起着重要作用，因为它是生物利用度的限速步骤。理论上，通过结合 Noyes-Whitney 方程和 Nernst-Brunner 扩散模型，固体物质的溶解可以表示为 :

式中 M 为溶质的溶解质量， dM/dt 为溶解速率， D 为溶质的扩散系数， S 为暴露固体的表面积， h 为扩散层的厚度， Cs 为溶质在溶解介质中的溶解度， C 为溶质在溶解介质中的浓度。在 C 近似为零的情况下，方程可以进一步简化，得到左右端的公式。从式中可以明显看出，溶解度是达到满意溶出的先决条件。

从溶解度数据来看， 60% 的 ASD 与各自的 CAM 相比具有更高的溶解度。相比之下，其余 40% 的 CAM 与各自的 ASD 相比具有更高的溶解度。从所选的药物系统来看， 52.38% 的 CAM 与各自的 ASD 相比表现出更高的溶出性能。相比之下，其余 47.61% 的 ASD 与各自的 CAM 相比具有更高的溶解性。在 ASD 和 CAM 中，溶解性的改善都是通过以下机制表现出来的：无定形化、分子间相互作用、抑制药物重结晶、润湿性和粒径减小。

在所有的溶解机制中，无定形化是 CAM 和 ASD 的主要溶解机制。大约 78% 的 CAM 报告了基于无定形化的溶解改善，类似的， 57% 的案例是 ASD 。由于无定形的高能量，分子迁移，固态无序排列，无定形化会导致快速溶解和产生过饱和度。而无定形态药物在达到最大过饱和后，会在溶液中开始成核，这是一个热力学事件。因此，晶体生长导致析出，这在弱碱性药物中很常见。为了保持无定形固体的过饱和，必须阻止重结晶。高聚物即是很好的结晶抑制剂。

抗塑剂如 HPMC 、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯 (HPMCAS) 和 PVP 在 ASD 中被用来阻止重结晶。尽管 CAM 不与一种特定的前驱体相关，然而，氨基酸、单宁酸和柠檬酸等前驱体被反复利用。从上图中可以明显看出， ASD 和 CAM 的重结晶机制是相似的。然而，重结晶抑制的强度取决于药物 / 前驱体和药物 / 聚合物之间的分子间相互作用。在溶解介质中，分子间的位阻也会抑制重结晶。相比之下，据报道， 33% 的 CAM 通过分子间相互作用表现出溶解性改善，而在 ASD 的情况下，只有 10% 的 ASD 表现出分子间相互作用。因此，与 ASD 相比， CAM 具有更高的分子间相互作用。

此外，无定形固体的粒径大小是改善溶出度的重要指标。无定形固体粒径越小，颗粒表面积越大，与改善溶出度成正比，如上面的公式所示。然而，一旦这些颗粒与溶解介质接触，就很有可能形成粘稠的团块或块状。在这种情况下，粒子的多分散性指数和 ζ 势是关键参数。要使颗粒悬浮在溶解介质中而不发生聚集，其多分散性指数应小于 1 ， ζ 电位应在 −30 ~ +30 的范围之外。相比之下， 36% 的 ASD 表现出通过减小颗粒尺寸来改善溶解，而 CAM 则为 9% 。然而，与 CAM 相比， ASD 倾向于形成更小的粒径。此外，润湿性是在溶解改善中起关键作用的另一个方面。颗粒的润湿是通过降低固体表面和溶解介质之间的界面张力来实现的。 44% 的 ASD 表现出通过润湿性改善溶解，而 CAM 则为 4% 。通常，为了减小粒径和提高润湿性，高分子聚合物如 PEG 、 PVP 、 Poloxamer 和 Soluplus 被广泛用于制备 ASD 。

除了这些一般的溶解机制外，在 CAM 和 ASD 中还观察到一些特殊的溶解机制。胶束增溶是在 ASD 中发现的一种这样的机制，其中包括表面活性剂聚合物，如 Soluplus 和不同等级的 Poloxamer 。这些嵌段共聚物的两亲性有利于在溶解介质中形成胶束，提高了具有高 Log p 值的药物的溶解性。此外，生成的胶束可以是纳米尺寸的，提高溶解性能。除此之外，胶束增溶可能超过各自药物的无定形溶解度，这是一个额外的优势。 Poloxam 407 聚合物的加入提高了那格列奈的溶解度和溶出度，而盐酸二甲双胍对那格列奈的溶出度几乎是那格列奈 ASD 的一半。 ASD 的高溶出是由于 Poloxam 407 的胶束效应。

利用弱碱性 / 酸性药物与氨基酸形成共无定形盐的共无定形技术已经得到了很好的探索，这是一种额外的溶解度优势，最终可以增强溶解性。此外， 26% 的 CAM 被报道为无定形盐。在 FUR- 精氨酸共无定形盐的情况下，观察到 38 倍的溶解改善，而使用 FUR-PEG 6000 制备的 ASD 仅表现出 12 倍的改善。本例提供了通过形成无定形盐来改善 FUR 溶解度和溶解的可能性。一般来说，聚合物不会产生盐的形式。因此， CAM 在产生盐形式方面比 ASD 具有优势，最终导致更高的溶解度。具有高 logP 值的慢结晶化合物的 CAM 易于从过饱和溶液中以无序相析出。

沉淀相称为富药相，相分离称为液 - 液分离 (LLPS ，如果沉淀相的 Tg 小于实验温度 ) 或 / 玻璃 - 液分离 (GLPS ，如果沉淀相的 Tg 大于实验温度 ) 。利托那韦 (RTV) 和洛匹那韦 (LPV) 的共无定形与晶体溶解度相比表现出过饱和。由于两种药物的理想混合， RTV 和 LPV 所达到的过饱和小于它们各自的非晶态溶解度。此外， pH 位移溶解实验表明，由于 LLPS 现象，产生了富药相，其中每种药物的游离药物浓度降低，这与 CAM 中各自化合物的摩尔分数成正比。同时，在单组分 ASD 中可能不会观察到这种现象，因为它们使用亲水无定形聚合物作为稳定剂，而这种稳定剂不能产生相对非极性的富聚合物相。因此，化学势和由此产生的游离药物浓度不会降低。然而，多组分 ASD 或采用疏水聚合物的 ASD 的溶解性能会受到 LLPS/GLPS 的影响。相比之下， ASD 和 CAM 在产生过饱和和在相关时间尺度上保持相同的效率是相同的。然而，过饱和的机制在不同的技术之间是不同的。

分子水平相溶解度导致的无定型化是 ASD 和 CAM 过饱和度产生的主要原因。对于 ASD ，最常见的过饱和机制为：无定形化 > 润湿性 > 粒径降低 > 重结晶抑制 > 分子间相互作用；而对于 CAM ，最常见的过饱和机制为：无定形化 > 分子间相互作用 > 重结晶抑制 > 粒径降低 > 润湿性。由于两亲嵌段共聚物的可用性， ASD 还可以通过胶束增溶产生过饱和，这可以超过无定形溶解度。 CAM 可以利用弱酸弱碱对生成共无定形盐，这可能会产生超过无定形溶解度的过饱和。

5. 药代动力学参数

为了使口服给药的候选药物表现出预期的药理效果，它必须溶解在胃肠道中并被胃肠道吸收。由于生理条件、内环境成分和流体动力学的差异，溶出度、溶解度等体外试验很少能反映给药系统的体内性能。

无定形在热力学上是亚稳态的，可以在体内转化为稳定形式或盐的形成。因此，无定形系统的性能必须仔细评估。多组分无定形分散体的药代动力学性能取决于药物、聚合物和前驱体的物理化学和热力学性质。尽管如此，体内环境通过抑制外排转运体和代谢酶，提供了渗透性改善和肝脏清除减少的额外维度。如果药物是转运体或 / 和代谢酶系统的底物，这将引起药物的生物利用度的改善。该药物与前驱体或聚合物配对，可能抑制这些转运体和代谢酶。据报道，许多小分子前驱体和少数聚合物表现出稳定无定形和抑制转运体或 / 和代谢酶系统的双重特性。在 ASD 制备中常用的聚合物，包括 PEG 、 Poloxamers 和 Soluplus ，已被证明可以抑制 p- 糖蛋白 (p-gp) 介导的外排。没有一种聚合物表现出代谢酶抑制特性。然而，有很多小分子的前驱体可以抑制转运体和代谢酶。此外，与小分子前驱体相比，聚合物的有效 p-gp 抑制浓度较高。因此，可以得出结论， CAM 通过使用转运体或 / 和代谢酶抑制剂作为稳定剂，在协同提高生物利用度方面比 ASD 具有更高的效用。

RTV 是 p-gp 和细胞色素 P450 (CYP) 酶底物。在文献中尝试了无定形的 RTV ，其中槲皮素 (QRT) 和 PVP 分别作为 CAM 和 ASD 的稳定剂。由于 QRT 具有抑制 p-gp 的特性，因此在制备 RTV 的 CAM 时，采用它来提高 RTV 的渗透性。 RTV-QRT CAM 的生物利用度比提高了 1.26 倍，而 RTV-QRT ASD 的生物利用度提高了 4 倍。这促使我们认为， ASD 对 RTV 溶解度改善的贡献超过了由于 p-gp 抑制而导致的 CAM 对生物利用度改善的渗透性改善。此外， p-gp 外排转运体易于饱和， ASD 中 RTV 溶解度的增加可能使外排饱和，从而使它们的贡献无效。 CAM 和 ASD 常用药物的体内药代动力学性能见下表。在所有候选药物中， ASD 药物的生物利用度改善要比 CAM 药物大得多。

CAM 和 ASD 的药动学性能受几个因素的影响：颗粒形态、制备技术、溶解性和溶出度改善机制、药物释放动力学和饱和溶解度。在 CAM 和 ASD 中，由于药物在聚合物中的分子分散，实现了更小的颗粒尺寸。这导致更快的溶解，然后是药物的快速吸收。与 CAM 的溶剂蒸发和熔体淬火不同，在 ASD 中使用喷雾干燥和冷冻干燥等制备技术可以获得更小、形状均匀的颗粒尺寸。

载药量是另一个改变药物药代动力学的参数。 CAM 可以在不影响药物释放的情况下具有较高的载药量，进而影响药物的 C_max 、 T_max 和 AUC 。而在 ASD 中，高药物负荷导致结晶并伴有相分离，这导致药物释放减少，从而降低生物利用度、 C_max 和更高的 T_max 。此外，较高的聚合物比还会减慢药物在溶解过程中聚合物析出的速度，使药物颗粒周围形成浓缩层或溶液，从而阻碍释放的药物向体溶出介质的迁移，影响药物的口服生物利用度。

内容来源：药物处方前研究

责任编辑：邵丽竹

审　　核：何发

无定形固体分散体vs共无定形

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