质量源于设计在药物制剂设计中的应用

丁水涵、王东凯 2024-08-19

质量源于设计（Quality by Design, QbD）是指在可靠的科学和质量风险管理基础之上，预先定义好目标并强调对产品与工艺的理解及工艺控制的一个系统的研发方法。QbD 理念强调产品的质量无法通过检验赋予，而应该通过设计赋予。在该理念指导下，制药工业应该将质量风险管理与产品和生产工艺深度结合，运用过程分析技术，建立适当的控制策略，促进产品在整个生命周期内持续改进和创新。

质量源于设计（Quality by Design, QbD），是指在可靠的科学和质量风险管理基础之上，预先定义好目标并强调对产品与工艺的理解及工艺控制的一个系统的研发方法^[1]。QbD概念应用于医药领域，最早是由美国FDA在2004年正式提出^[2]，并被人用药品注册技术规定国际协调会议（ICH）纳入质量体系中成为指导原则和指南^[3]。

QbD理念的演化

质量源于设计 QbD 概念的出现并非偶然，是伴随着药学领域对于药品质量监管的摸索而产生的。在传统的药品生产领域中，药品研发及生产过程中各个部门分别负责其中一部分的内容，而在各个部门衔接时中间的连续性不能保证，这就导致了在药品整体质量评估时问题频发，并且可能浪费大量已投入的精力及资金。由此现象引发了人们对药品质量监管的思考：应提前考虑风险因素，避免在各研发生产环节中出现不合理现象最后导致质量问题的发生。

人们起初提出了质量源于检验（QbT）的概念，在药品生产后抽检一部分样品进行检验；随后提出了质量源于生产（QbP）的概念，严格按照药品生产工艺进行生产；至今已提出质量源于设计（QbD）的概念，即在药物设计阶段应考虑生产工艺设计的合理性，以防工艺上的不合理对药品质量产生影响。这种理念上的演变，总的来说就是从源头上加强监管，以确保药品质量及用药安全。

QbD理念的理解

QbD 是动态药品生产管理规范（cGMP）的基本组成部分，是科学的、基于风险的全面主动的药物开发方法，是从药品概念到工业化的精心设计，是对产品属性、生产工艺与产品性能之间关系的透彻理解。

QbD 理念贯穿于药品整个生命周期，对药品的研发、生产、工程、质量管理、上市、退市等进行系统、规范化的管理。药品从研发考试就应考虑各个环节中可能影响药品最终质量的因素，如处方设计、工艺路线、工艺参数等各个方面都应进行细致地考察，从更多的角度来制定最优的生产工艺及处方，以保证药品的质量可控^[4]。

QbD理念所包含的元素

QbD 理念中主要包含以下元素：目标产品质量概况（QTTP）、关键质量属性（CQA）、关键物料属性（CMA）、关键工艺参数（CPP）、设计空间（Design Space）、控制策略（Control Strategy）^[5]（见表1）。

表1 QbD的关键要素

QbD理念的研发思路

在运用 QbD 理念的研发中，首先，要确定目标产品的质量概况（QTTP）；然后，从用药安全性和有效性出发，分析并确定该药品的关键质量属性（CQAs），并进行风险评估；进一步，建立和优化关键质量属性（CQAs）相关联的关键物料属性（CMAs）和关键工艺参数（CPPs），并进行风险评估；基于以上内容，定义工艺流程的设计空间与控制空间；最后，进行工艺验证，并在后续的生产过程中采用控制策略以持续对产品进行改进和完善；同时，应用过程分析技术（PAT）通过对关键参数的实时监测来确保生产出于设计空间内。

QbD理念在药物制剂

设计中的应用

5.1

胶囊剂

近年来，胶囊剂在保健和制药领域获得了长足而快速的发展，已成为口服固体制剂最主要的剂型之一。胶囊剂能有效掩盖药物的不良气味，易于吞服，多样的颜色和印字设计使得药物更具辨识度，从而有效提高了用药的顺应性^[6]。

姜慧婷等人^[7]基于 QbD 理念对复方芎芍胶囊进行了工艺上的优化，分别对提取工艺及纯化工艺进行了考察并对条件进行优化。在复方胶囊制剂的生产中，最大的难点即为如何保留多种药物的有效成分，且要考虑到复方制剂中药物之间的配伍作用^[8]，灵活设计，以达到在对生产工艺进行优化的同时，保证药物的安全性、有效性。

5.2

缓控释制剂

缓控释制剂具有给药方便、超长效缓释作用明显，毒副作用低、生物利用度高和患者依从性好等明显的临床优势。但由于其制备工艺复杂、中试放大困难等技术壁垒原因，仅有少数产品工艺成熟。下面列举了两种运用 QbD 理念进行研制的缓控释制剂，为今后缓控释制剂的研发提供参考和帮助。

5.2.1 纳米粒

在过去的二十年中，纳米药物给药系统迅速发展，已经成为一项安全可靠的药物递送技术。药物纳米粒不仅具有靶向性，且能够改善难溶性药物的口服吸收效果提高生物利用度，并且可以通过对其表面结构进行修饰达到延长体内循环时间或穿透生物屏障等目的。合理利用 QbD 理念对该类型药物进行处方设计分析，可以有效地实现药物持续释放和提高生物利用度的预期目标。

李姿锐等人^[9]基于 QbD 理念对黄芪甲苷聚乳酸—羟基乙酸共聚物（PLGA）纳米粒进行了处方配比及制备工艺上的优化，从设计开始即为保证药品质量的提供了坚实的基础，为该药品在临床上应用提供了更广阔的空间。

Debashish Ghose 等人^[10]基于 QbD 理念对聚合物纳米粒子进行了处方优化，并对纳米颗粒进行了药物释放率、粒径分析、Zeta 电位、聚集度指数（PDI）、扫描电子显微镜（SEM）、透射电子显微镜（TEM）、粉末 X 射线衍射（P-XRD）、热重分析（TGA）、差热分析（DTA）、体外和体内药物释放研究，最终基于 QbD 筛选出了较之前更具潜力的药物处方。

5.2.2 微丸

微丸是由药物和辅料组成的直径小于 2.5 mm 的小球状口服剂型，属于多分散体系，可继续压制成片剂或装入胶囊。微丸外形美观、流动性好、载药范围宽，易制成缓控释制剂。微丸粒径一定时，有较固定的表面积且球体具有较好的抗压效果，适合进一步包衣成药。微丸以单元小丸的形式广泛分布在胃肠道中释放药物，能有效避免局部药物浓度过大，故局部刺激性小^[11]。

Viral Shah 等人^[12]基于 QbD 理念研究了双包被的醋酸氯芬酸微丸制剂，用于缓解风湿性关节炎。根据风湿性关节炎症的昼夜节律，按照时辰药理学特性进行制剂设计，可以使药物达到最佳疗效。在这类药物中，药物的释放滞后时间、产率、形态为关键质量属性（CQAs），根据 QbD理念，对外层缓控释包衣的工艺和配方进行筛选和优化，最终达到治疗所需的药效。

5.3

片剂

片剂是药物与辅料均匀混合后压制而成的片状或异形片状的固体制剂，目前已成为品种多、产量大、用途广、使用和贮运方便、质量稳定剂型之一，应用十分广泛。基于 QbD 理念建立片剂生产的处方工艺能够符合制剂设计要求，而且在工艺参数范围内调整关键工艺参数所制备的产品能够符合关键质量属性的要求。因此，QbD 理念用于片剂生产的处方工艺的设计和优化具有科学性和有效性。

邢耿佳等人^[13]将 QbD 理念运用在了维生素 E 咀嚼片中，设计并优化了该药品的处方，得到了工艺稳定、适合大工业生产的片剂。

Kim 等人^[14]将替米沙坦及氨氯地平双层片剂改造为含两种成分的单层片剂，运用 QbD 的理念进行开发设计，确定了影响处方、药物溶出度和杂质的关键工艺参数，而后确定了最佳设计空间范围，制备出单层片剂。与双层片剂相比较，具有生物等效性。以此开发出的含有两种原料药的单层片剂可以提高患者的用药依从性，并且为广大药物研发者提供了更宽阔的思路，克服了药物研发中的长耗时、高成本的困难，为药品商业化提供了有力的帮助。

房辰晨等人^[15]基于 QbD 的理念与方法，对布洛芬双释双层片的处方及工艺参数进行了优化。所谓双释，即药物一部分进行速释给药以在短时间内迅速起效缓解病症，另一部分进行缓释给药维持较长一段时间内血药浓度在治疗窗范围内，两部分结合从而达到更好的治疗效果，增加患者用药依从性。基于 QbD 理念可以更好地对片剂处方及工艺参数进行优化，结合预实验结果分析各影响因素对关键质量属性（CQAs）的影响，运用失败模式和影响分析法对研发中可能存在的风险进行评估，再筛选出关键工艺参数（CPPs）。这为制剂的质量稳定、工艺可行、能够进行大批量工业生产^[16]提供了有价值的参考。

5.4

生物制剂

在生物制剂中，不同于小分子化学药，生物制剂药物的质量、处方、工艺参数之间的关系更加复杂微妙。因此，QbD 理念的运用更加必要，能够为生物制剂的产品质量提供有效的保障。

5.4.1 单克隆抗体

单克隆抗体药物具有靶向性强和毒副作用低等特点，是全球生物医药领域发展的主流方向，临床上广泛用于治疗恶性肿瘤、自身免疫性疾病以及器官移植排斥反应等^[17]。

谢力琦等人^[18]在单抗生物类似药中运用 QbD 理念分析了药物相似性评价的可行性和有效性，有效地降低了生物类似药开发中的临床风险性，成为生物类似药可能上市的重要途径，为一大部分需要生物制剂的患者提供了希望。

5.4.2 疫苗

疫苗类药物是迄今为止预防许多传染病的最有效工具，但疫苗的稳定性一直是制剂设计中需要考虑的一大重要因素。为了保护疫苗的效力，从疫苗的生产到包装、储存、运输和分销，所有环节几乎都需要冷藏保存或冷链运输，在疫苗成本中约 80%^[19]都消耗在了低温储存上。而在一些低收入国家，因其高昂的成本，疫苗几乎无法进入市场使用。为了解决疫苗的稳定性问题，一大重要的举措即是除水，在干燥状态下的疫苗对温度诱导的降解反应敏感性会下降，以此为依据，基于 QbD 理念设计研发疫苗将大大节省疫苗的运输及储存成本。

Zahra 等人^[20]综合评述了在干燥工艺中关键质量属性、关键质量参数在 QbD 理论应用中的进展，为基于 QbD 理念实现提高疫苗的稳定性阐述了可行性。

5.5

靶向制剂

5.5.1 脂质体

脂质体是药物被类脂双分子层包封成的微小囊泡。脂质体因具有一定的靶向性、缓释性、低免疫原性、提高包封药物稳定性、降低包封药物毒性等优势而成为药物研究热点。但研究发现传统脂质体仍存在稳定性不高、主动靶向性不明显、体内循环时间不足等缺陷。如何提高脂质体的体内外稳定性、包封率、主动靶向性等是亟须解决的问题之一^[21]。

孔繁铭等人^[22]运用 QbD 理念，对影响黄体素类脂质体制备因素进行剖析，考察了药物和载体材料的比例、药物用量、水化温度等工艺参数，优化了黄体素类脂质体的制备工艺。

5.5.2 微球

微球制剂常用作药物载体，通过控制微球粒径，可以将药物靶向递送至特定病灶部位，降低给药剂量和全身毒副作用，大大提高了患者用药的方便性、依从性。但由于微球生产工艺复杂、释药行为难以控制、中试放大困难等技术壁垒原因，研发成本较高，国内成功上市的产品较少^[23]。因此，合理地将 QbD 理念应用到微球制剂的研发中，将起到很好的指导作用，能推进微球制剂的发展。

高飞等人^[24]基于 QbD 理念，对醋酸奥曲肽乳酸—羟基乙酸共聚物（PLGA）微球的冻干工艺参数进行试验设计和统计分析, 最终制定该微球的冻干工艺参数设计空间，建立工艺参数和最终产品质量间的确定关系，从而更好地保证了产品质量。

结论与展望

QbD 理念的提出，从源头上改进了质量监督管理体系，使得药品质量可控性增强，减少了操作中的误差、研发中可能存在的风险、质量不合格的产品出现，节约了成本，提高了药品的安全性、有效性，有效地缩短了药品研发时间及周期，提高了研究效率，为药品从实验室走到工厂提供了可靠的帮助。

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内容来源：丁水涵、王东凯中国药剂学杂志

责任编辑：邵丽竹

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