制药用压缩空气制备系统及质量标准分析

赵树勇 2024-07-22

制药生产技术日新月异，洁净压缩空气的应用范围逐步拓宽，成为药品制造领域的关键工艺源气，由于其直接与原辅料及内包装接触，因此将显著影响药品的品质。现对制药用压缩空气制备系统及质量标准展开分析，涉及悬浮微粒、微生物限度等各类用于评价空气洁净度的关键指标，并提出现阶段业内主流的制备技术，可供同仁参考。

Part.01

药用洁净压缩空气质量指标

洁净度是药品生产中的关键控制对象，也是评价药品质量的重要指标，原料药精制、烘干等一系列生产活动均需在洁净环境中完成。其中，空调净化系统能给药品质量的控制提供帮助，用于调控药品生产环境，保证空气温湿度、悬浮粒子等指标均稳定在许可范围内，由此规避空气污染和交叉污染，给药品的品质保驾护航^[1-2]。对于以注射剂、眼用制剂为代表的各类制剂，其临床应用途径普遍特殊，需要直接注入特定的器官和血液系统或用于外伤患者的创口处，为最大限度减小对患者的不良影响，必须保证制剂的无菌性。此外，从输液制剂的角度来看，其安全性风险的决定性因素较多，除原材料的品质外，还与微生物、细菌内毒素等物质的含量存在密不可分的关系。对于前述所提的各类无菌制剂的生产，均发生在洁净度级别在C级以上的环境中，部分核心环节需提高至A级标准，所用的洁净压缩空气需得到深度的净化和无菌处理，而洁净压缩空气系统则是实现此类目标的关键“参与者”。

Part.02

洁净压缩空气系统设计及技术控制

2.1 洁净压缩空气制备系统的运行工艺流程

以空气压缩机、干燥及过滤净化装置为核心，结合各类辅助设备共同组成洁净压缩空气制备系统。实际运行中以药品剂型对压缩空气的要求为导向，采取合适的工艺流程，主体内容有：吸气过滤器→空气压缩机→冷却器→储气罐→前置过滤器→精密过滤器→干燥装置→后置过滤器→除味过滤器→除菌过滤器→输送管网。

所提流程并非一成不变，而需根据实际情况灵活配置，重点考虑生产规模、药品剂型对压缩空气的要求（用量、洁净度等方面），由此提高压缩空气净化工艺流程的可行性。

以GMP要求及现行的药品剂型质量要求为基准，结合历史经验，推荐采用图1所示的洁净压缩空气制备系统。

2.2 空气压缩机、干燥设施及过滤器的配置

（1）空气压缩机。 制药领域的空气压缩机主要有三大类：一是离心式，单台设备容量较大，在小气量运行过程中容易出现喘振现象，易影响制药的连续性和药品的品质，因此不推荐；二是活塞式，设备规格较大，运行期间伴有明显的噪声污染和振动问题，因此也不推荐；三是螺杆式，此类空气压缩机结构紧凑，零部件配合效果较佳，自动化水平较高，可作为空气压缩机的首选类型。

（2）干燥设施。 冷冻式和吸附式是两种较为典型的压缩空气干燥方式，选择时主要以压缩空气的压力露点为判断依据。压力露点超过3 ℃时，推荐采用冷冻式干燥机，其运行稳定、流量范围较大，且全程几乎不存在压缩空气被无故消耗的情况；若压力露点在3 ℃以内，则推荐采用吸附式干燥机，或是在此基础上增设冷冻式干燥机，形成联合作业的模式。

（3）过滤器。 过滤器的主要作用在于滤除空气中的无用物质，例如微生物、尘埃粒子颗粒物。现阶段，精密过滤器、活性炭过滤器等均是较为典型的产品，各自的应用特点存在差异，需根据实际需求合理选择。

2.3 洁净压缩空气制备系统设计的技术要点

（1）缓冲罐的配置。 在制药规模逐步扩大的背景下，制药领域普遍使用大中型压缩空气系统，其存在较丰富的用气点，各自的用气量不尽相同，在用气量高峰期易由于需求的增加而出现系统压力大幅波动的情况。若压力偏低，受压力波动的影响过滤器易受损，难以保证压缩空气的洁净度。为解决此问题，需在空气压缩机后方的工艺链上设置储气罐。而对于压力波动小、洁净度要求高的情况，有必要根据洁净区的实际特点适配不锈钢平衡罐，且需要根据该装置的特点合理配置呼吸器。

（2）工艺源气和仪表用气的设置 常采取的是合建1个空气站的方式，以最高用气压力为准合理调控系统的供气压力，在终端过滤器前增设减压阀，利用该装置满足较低用气点的压力需求。

（3）输送管网配套 工作中，阀门和管路两部分均由不锈钢材料制得，其中以316L型不锈钢最为合适，焊接推荐采用氩弧焊的方法。

（4）若配套的是吸附式干燥机 ，则需在上游端增设除油过滤器，利用该装置滤除空气的油污，以免干燥剂的品质受到影响。此外，在下游端配套后置过滤器，以达到消除干燥剂粉尘的效果。应用冷冻式干燥机时，必须在工艺链的上游配套前置过滤器。

Part.03

实例检测

3.1 医药级洁净压缩空气制备装置的配套方案

实例1： 根据图1（a）（灭菌及无菌制剂用）所示方式，按顺序依次配置设备，其中前置过滤器的过滤孔径为5 μm，第一、第二精密过滤器的过滤孔径为1 μm、0.1 μm，活性炭过滤器的过滤孔径为0.01 μm。在将空气引入制备系统后，调控空气压缩机输出的压缩空气的压力，使其稳定在0.78～0.96 MPa，再由冷冻式干燥机输出温度为30 ℃的压缩空气，在此期间吸附式干燥器运行，输出压力露点为-42 ℃的压缩空气，经各类设备的一系列处理后由终端过滤器输出气体，以便给制药阶段提供洁净压缩空气。

图1 洁净压缩空气制备系统

实例2： 按实例1的方式配备设备，但前置过滤器、第一精密过滤器的过滤孔径分别调整为4 μm、0.5 μm。在将空气引入制备系统后，调控空气压缩机输出的压缩空气的压力，使其稳定在0.78～0.96 MPa，再由冷冻式干燥机输出温度为28 ℃的压缩空气，在此期间吸附式干燥器运行，输出压力露点为-42 ℃的压缩空气，经各类设备的一系列处理后由终端过滤器输出气体，依然可提供洁净压缩空气。

实例3： 按实例2的方式配置设备，在将空气引入制备系统后，调控空气压缩机输出的压缩空气的压力，使其稳定在0.80～0.95 MPa，再由冷冻式干燥机输出温度为26 ℃的压缩空气，在此期间吸附式干燥器运行，输出压力露点为-45 ℃的压缩空气，经各类设备的一系列处理后由终端过滤器输出气体，依然可提供洁净压缩空气。

实例4： 按实例1的方式配备设备，但前置过滤器、第一精密过滤器、终端过滤器的过滤孔径分别调整为3 μm、0.22 μm、0.1 μm。在将空气引入制备系统后，调控空气压缩机输出的压缩空气的压力，使其稳定在0.80～0.90 MPa，再由冷冻式干燥机输出温度为26 ℃的压缩空气，在此期间吸附式干燥器运行，输出压力露点为-45 ℃的压缩空气，经各类设备的一系列处理后由终端过滤器输出气体，依然可提供洁净压缩空气。

在落实前述4种方案后，分别对制备的医药级洁净压缩空气进行取样，并展开测定与分析工作。

3.2 检测项目、方法及结果

（1）组织含油量测试 ，在压缩空气终端用气点取样，所用仪器为专用采样管，按规范测定。

（2）组织可见异物和细菌内毒素测试 ，在压缩空气终端用气点取样，向密封瓶内注入压缩空气，在此期间调控压力并使其维持稳定，使气体从瓶底逐步通过灭菌注射用水。测试人员用专用采样器测定流量数，在此期间密切观察通气量，待其增加至设定值后即可取出采样器，对采样瓶采取密封措施，用于检验（采用细菌内毒素检查法）。

（3）组织尘埃粒子测试 ，在压缩空气终端用气点取样，将5 L锥形瓶直立，调节压缩空气的压力使其可通入瓶中，待瓶内空气被完全排出后利用尘埃粒计数器测定。

（4）组织微生物数测试 ，在压缩空气终端用气点取样，用减压阀与压缩空气取样装置连接，并连接采样装置和浮游菌采样仪，由此展开检测（遵循浮游菌检测规程）。

（5）组织压力露点测试 ，在压缩空气终端用气点取样，所用仪器为压缩空气露点仪。汇总所得结果，如表1所示。