据了解,该指南在2023年已经在部分省市的药监局和企业做过内部沟通,这次是首次面向全行业征求意见。
该指南正文43页,加上术语和案例部分,全文72页。我这些天抽空看了下前43页内容。总体来看,该指南写的非常全面,对企业开展清洁验证工作有很好的指导作用。但是,其中的部分描述还是有改进的空间。
今天正好是2024年7月18日,严格来说今天提的意见已经过期了。该文章内容为个人见解,仅供参考,具体如下:
序号 |
原文 |
个人见解 |
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1 |
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此处明确了清洁验证的对象,即:药品生产设备及部件(的清洁方法)。
很多企业在执行清洁验证时,没有对清洁验证的范围作清晰判断,比如 厂房的清洁验证、实验室仪器的清洁验证等,严格来说,不是传统意义上的“清洁验证” |
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2 |
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这几年“生命周期”的概念非常热门,清洁验证的生命周期,其实最大的问题还是在“清洁方法的开发”。现在行业内大多数的企业,清洁方法开发工作都做的不够好,“生命周期的概念”不能只停留在纸面。 |
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3 |
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在清洁方法设计和开发阶段,定义清洁验证的限度和可接受标准,其实不太现实。 最主要的原因是,此时产品大概率也处于研发阶段,用于正式生产设备链还不完整,不能确定最终的限度,对应的回收率研究也存在类似情况。 |
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4 |
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这一条明确了 清洁验证计划也应基于风险评估来确定。比如通过评估,确定哪些设备的清洁方法需要纳入清洁验证计划,以及根据设备在工艺的作用来确定对应的取样计划。
注:先评估、再起草验证计划,或者同步。 |
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5 |
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这一条非常好,在实际开展清洁验证时,也很容易忽略清洁方法的最差条件,或者在方案中描述不清晰,导致验证的重复性较差,或没有达到验证目的。 比如:清洁SOP中规定冲洗3-5min,如果方案仅描述参照SOP执行,那么实际清洁时的冲洗时间就会五花八门。在方案中应该规定,按照SOP中的最短时间,即3min进行冲洗。 |
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6 |
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这一条,算是新要求吧。针对设备接触产品的总面积,首次提出应对测量的原始记录和计算过程进行保存,以后GMP检查中可能会有涉及,需要注意。 |
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7 |
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取样方法不建议“只选用目视取样”,哪怕有理由,因为“理由”就是用来被反驳的。如果企业选择只使用目视取样,几乎必落缺陷项。 |
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8 |
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1、“自然晾干”,不一定合适,此处描述太单一,可以改为“自然晾干或其他合适的方法”。 2、“采用清洁验证方案中相同的擦拭方法进行取样”,这个描述也有些问题,因为:需要先做回收率,然后清洁验证方案中的方法和回收率测试保持一致。而不是后者和清洁验证方案一致。 3、“百分”两个字多余。 4、总体来看,这一段描述能理解意思,但表述语句建议适当调整。 |
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9 |
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这一段的描述也有些问题。 “如果回收率用于修正残留限度或分析结果,一般要达到50%以上”,如果是99%呢?显然也在这个范围,但是又和前文的70%不用修正相冲突。 |
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不够准确。 中药制剂确实可以采用TOC和专属性方法相结合,比如以一种物质为标记物,总体以TOC测试。 但是生物制剂大多数还是选择TOC为主,清洁过程中,残留蛋白已降解。 |
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TOC法要求目标残留物必须具有足够好的水溶性?不一定。 此处没有考虑TOC仪的工作原理,原理不同,要求也不同,目前TOC的工作原理有10种以上。 |
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接触碟的适用范围不够准确,对于一些凸的表面,其实也可以使用。 |
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不够准确,低于多少算是“远低于”? |
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1、进行残留计算时,为什么要考虑分析方法是否灵敏?如果方法不够灵敏,就修改计算方法吗? 这句话的意思应该是说:进行分析方法开发或验证时 应考虑分析方法是否足够灵敏(结合残留限度进行考虑),以满足清洁验证的需求。 2、“一般报告为低于LOQ”,其实在实际执行清洁验证时,已经计算出可接受标准,而可接受标准又肯定在LOQ之上,所以行业内普遍以“小于残留限值,符合规定”为模式进行报告。 |
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15 |
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通过“增加取样点”来达成提高样品浓度的目标?有歧义,其实还是增加取样面积。 |
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有歧义 对于高毒高活成分的清洁,在日常监测时取更多样品?相对哪个阶段更多?清洁验证呢 还是 相对于一般药品?
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这一条其实很难执行,尤其是在清洁方法开发阶段,这个阶段本身就存在很多不确定性,“变更管理”不太容易在这个阶段执行。 |
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18 |
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这句话的表述可能造成误解。 “定期再验证”和“定期审核回顾”应该同时选择。前者针对周期性验证,后者针对日常监测。 |
撰稿人 | 智药人生
责任编辑 | 邵丽竹
审核人 | 何发
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随着敏捷开发和 AI 技术逐渐融入制药行业的合规管理,软件系统的定制化要求越来越高。本文主要从法规指南角度分析和评价定制软件验证的有效性。指导制药行业通过更加科学的风险管理手段开展验证,以实现系统选项、实施及测试过程的风险管控,保证后续运行阶段的 GXP 符合性。同时也满足《药品生产质量管理规范(2010 年修订)》计算机化系统 [1] 和《药品记录与数据管理要求(试行)》的要求 [2-3]。
作者:赵延武 程静 张文标 王军 张永秉
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