特殊注射剂研发过程中的关键质量属性和质量风险管理
微球是指药物溶解或分散在载体辅料中形成的小球状实体，通常粒径为 1 ～ 250 μm[4]。目前常用的载体材料主要为可降解的聚乳酸 (PLA) 和聚乳酸 - 羟基乙酸共聚物 (PLGA)。微球的制备方法有溶剂挥发法、喷雾干燥法、相分离法、连续流技术等。微球化技术能够使药物具有缓控释性能、减轻或避免血药浓度峰谷现象，从而获得减轻不良反应、减少治疗周期内的给药剂量、提高药物的生物利用度与患者依从性等优势 [5]。目前，美国 FDA 批准上市的微球制剂 [6] 有日本武田制药公司的醋酸亮丙瑞林微球Lupron Depot®、瑞士 Novartis 公司的醋酸奥曲肽微球Sandostatin LAR®、美国Johnson和爱尔兰 Alkermes公司联合开发的利培酮微球 Risperdal Consta® 等。
表1 脂质体的 CQAs [23]
2.3 脂肪乳的 CQAs
静脉注射脂肪乳根据临床应用可分为两类，一类是载药型脂肪乳，可以用作药物递送载体 ；另一类是营养型脂肪乳，用于高危患者的肠外营养供给，不含活性药物成分，不具有治疗作用 [24]。营养型脂肪乳已有 50 多年的应用历史，而作为药物载体的研究近年来才日益增多。DENG 等 [25] 采用鱼骨图和风险矩阵图，对脂溶性维生素脂肪乳注射剂的质量属性进行了识别，确定含量、平均粒径、PDI、ζ 电位、5 μm 以上大粒子的体积分数 (volumeweighted percent of fat greater than five micrometers，PFAT5) 为 CQAs。脂肪乳的平均粒径和粒度分布与制剂的安全性和有效性密切相关。《中华人民共和国药典》2020 年版四部注射剂通则规定静脉用乳状液型注射液中 90％的乳滴粒径应在 1 μm 以下，不得有大于 5 μm 的乳滴。PDI 是代表脂肪乳粒度分布的另一重要指标，PDI<0.7 的脂肪乳才被认为可用于肠外营养 [26—27]。ζ 电位绝对值大于 30 mV可被认为处于稳定的状态 [27]。PFAT5 对于脂肪乳的安全性有重要影响，因为 5 μm 以上的大粒子可能导致毛细血管堵塞等严重后果，若 PFAT5 超过0.05％，还可能会对肺和肝脏产生毒性 [25]。董武军等 [28] 对载药脂肪乳的质量属性进行分析，确定将脂肪乳的平均粒径、PFAT5、包封率、相分布、体外释放、物理稳定性作为其 CQAs。
2.4 混悬型注射剂的 CQAs
药物制成混悬型注射剂后，大多具备长效释药的特点，可减少给药次数，因此目前在精神疾病治疗领域的应用较多 [11]。对于混悬型注射剂，主要关注的质量属性有外观、粒径及其分布、ζ 电位、pH 值、渗透压、晶型、体外释放等，可根据具体的药物制剂确定相应的 CQAs[29]。JOSHI 等 [30] 应用 QbD 理念对利福平白蛋白纳米粒进行研究，确定粒径、PDI、ζ 电位、包封率、体外释放作为其CQAs。适宜静脉注射的粒子粒径应小于 200 nm，且当 PDI 小于 0.5、ζ 电位绝对值大于 25 mV 时，才能得到有效、稳定的制剂 [31]。SHI 等 [32] 通过不同的结晶方法制备了帕利哌酮棕榈酸酯纳米混悬注射剂，发现采用不同的结晶方法制备得到的混悬剂粒径大小、分布以及结晶度有所不同，并且会进一步影响制剂在体内的稳定性和药代动力学性质。
质量风险管理在特殊
在药品研发过程中存在诸多不确定性，构建药品质量管理体系是保证药品质量的关键，质量风险管理是有效质量体系的重要组成部分 [3]。ICH Q9《质量风险管理》[33] 指出的 2 个主要原则是 ：质量风险的评估应以科学知识为基础，并最终与患者保护相联系 ；质量风险管理过程的工作水平、形式和文件应与风险水平相适应。为了让特殊注射剂的研发达到预期目标，在药品研发前就要树立风险管理的观念，主要是利用专门的分析评估技术，对研发管理中有关环节存在风险的可能性进行科学、合理、安全地分析和评估，从而有效规避研发风险，提高药品质量。
3.1 质量风险管理的一般流程
质量风险管理是对药品在产品生命周期中的质量风险进行评估、控制、沟通和审查的系统过程，一般流程如图 1 所示 [33]。初始的风险评估对于使产品的质量风险最小化非常重要，它包括对风险的识别、分析和评估。运用科学、合理的工具和方法能够使得这个过程事半功倍。
图 1 质量风险管理的一般流程 [33]
3.2 质量风险管理的方法和工具
ICH Q9 提供了一系列质量风险管理的方法和工具，包括基础的风险管理工具 ( 流程图、查检表、过程图、鱼骨图 )，失效模式与影响分析 (FMEA)，失效模式、影响与危害分析 (FMECA)，失效树分析 (FTA)，危害分析与关键控制点 (HACCP)，统计工具 ( 控制图、实验设计、帕累托图、直方图 ) 等。没有任何一种方法和工具能适用于所有情况的质量风险管理，需要根据具体的使用情况选择合适的方法与工具。
3.3 质量风险管理应用于特殊注射剂的研发
以 WAGHULE 等 [34] 在液晶纳米颗粒 ( liquid crystalline nanoparticles，LCNPs) 和 NAKAS 等 [35]在双氯芬酸钠明胶微球研究中的质量风险管理为例，介绍质量风险管理在特殊注射剂研发过程中的应用。
WAGHULE 等 [34] 基于 QbD 原理评估并定义了 LCNPs 的 CQAs，包括晶型、粒径和粒度分布、ζ 电位、黏度、包封率等。构建鱼骨图 ( 图 2) 对LCNPs 制备过程中的各种问题、影响及结果进行分析，从原料、设备、制备方法等 7 个方面识别了各种可能对制备过程产生影响的风险来源。在风险识别分析后，研究者通过 FMEA 法和使用基于相对风险的矩阵分析法，对影响 CQAs 的关键物料属性(critical material attributes，CMAs) 和关键工艺参数(critical process parameters，CPPs) 进行评估，确定了对 LCNPs 具有高风险的相关变量，如 CMAs 中API 的相对分子质量、pKa、晶型、粒径和粒度分布等，CPPs 中的混合温度以及超声振幅等。在实验设计(DoE) 中，建议采用全因子实验设计、部分析因实验设计、Plackett-Burman 设计等方法，建立输入和输出变量之间的数学关系，在此基础上确立相应的设计空间，为物料特性和工艺参数的选择提供更宽泛的操作面，从而对于 LCNPs 的整个制备过程形成完备理解和全面控制。
图 2 对 LCNPs 制备可能产生影响的因素的鱼骨图 [34]
NAKAS 等 [35] 首先确定双氯芬酸钠明胶微球的 CQAs 为 ：微球的平均粒径、PDI、含量、降解产物、残留溶剂、药物溶出度、微生物含量。通过构建鱼骨图对影响微球 CQAs 的制备过程、物料和其他因素进行了风险识别。通过预先危险性分析(preliminary hazard analysis，PHA)，明确了明胶属性、明胶浓度、油相类型、表面活性剂类型、油相浓度、表面活性剂浓度、乳化速度、乳化时间、交联剂浓度等 9 个可能影响微球 CQAs 的高风险因素。在后续研究中，采用 Plackett-Burman 设计进一步评估，又采用中心复合设计考察明胶用量和乳化速度对 CQAs 的影响。基于以上质量风险管理结果，最终确定了明胶微球的优化处方和工艺参数。
特殊注射剂相较于传统注射剂，在药物的靶向作用和缓控释方面具有更加显著的优势，目前虽然在全球范围内上市的产品不多，但其市场规模可观。特殊注射剂的研发难度大、产品技术壁垒高，基于QbD 理念进行制剂开发对于全面透彻地理解和掌控整个研发过程是不可或缺的。在研发过程中准确识别并评估特殊注射剂的 CQAs，采取科学的质量风险管理方法，是确保药品最终能够研发成功的重要环节。随着科学技术手段的不断进步，相信在不久的将来会有更多的特殊注射剂产品上市并应用于临床治疗，为广大患者带来福音。
撰稿人 | 赵辰，祁小乐，范瑞鑫
责任编辑 | 邵丽竹
审核人 | 何发
邵丽竹
何发
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