DDR靶向抗癌药未来可期，多疗法联用是未来

2024-05-17

截至目前，在2024年里“新药”领域融资金额TOP10企业中，除了ADC、核药等一直以来的热门领域外，有超过50%的企业均选择专注于“靶向抗癌药”方向，足见肿瘤新药研发的重要地位。

但更值得注意的是，在5家靶向抗癌药企业中，却有两家biotech企业不约而同地选择专注于“合作致死”领域或者“DDR靶向抗癌药”。

2024年4月，英派药业宣布顺利完成4亿元人民币D+轮融资；本轮募集资金将加速塞纳帕利（Senaparib）的商业化布局以及其他多个肿瘤合成致死作用机制的创新药开发，包括PARP1选择性抑制剂等。
2024年2月，先声药业公告称其子公司先声再明完成了全新一轮9.7亿元融资，据资料显示，先声再明研发策略上主要聚焦肺癌、胃肠道肿瘤、妇科肿瘤等核心领域，机制上则重点关注肿瘤免疫、癌症驱动基因以及合成致死等。

可是，何为合成致死？何又为DDR？合成致死有何魅力能与ADC、PD-1等热门抗肿瘤领域同台竞技？

DDR机制

肿瘤的“合成致死”治疗策略

所谓“DDR机制”，是指生物为应对自然界中广泛存在的DNA损伤，进化出的多个具有部分重叠或互补功能的DDR通路，传统的化疗、放疗药物也正是通过对癌细胞DNA损伤的诱导来促使癌细胞凋亡，但癌细胞也可以通过激活上述系列DDR通路来修复自身DNA的损伤导致放疗效果减弱，癌细胞产生耐药。

经此，如何阻断DDR机制就成为当下抗癌药的主要研究方向之一，合成致死”的治疗策略诞生。

图1：合成致死概念

图片来源：一度医药

而所谓“合作致死”，是指肿瘤细胞中一个DDR通路存在缺陷时，可以通过另外的补偿通路继续存活，而同时阻断两个或更多基因，继而发生突变而导致细胞死亡的模式，就是协同致死在肿瘤治疗上的体现，具体方法是：“发现肿瘤中特定基因失活后，用相关药物抑制其合成致死搭档，可特异性地杀死癌细胞，不危害健康细胞。”

也因此，协同致死被认为是更有效、更低毒的个性化癌症治疗之一，是肿瘤靶向药物治疗的一个新方向。

百花齐放

在研究的DDR药物主要靶点

随着基因测序与筛选的进步，以及对DDR机制的深入理解，越来越多合成致死基因组合被发现，新的针对DDR关键分子的靶向治疗成为抗肿瘤治疗的新策略，据文献资料显示，目前约有450个基因编码参与DDR的蛋白均可能成为潜在的治疗靶标，大量的DDR关键分子的抑制剂正在进行相关临床试验。

目前来讲，由于不同原因所造成的DNA损伤，现阶段 PARP、ATM、ATR、CHK1、DNA-PK和WEE1等基因是DDR通路中最主要的靶点。

表1：合成致死主要靶点基因及临床进展

合成致死靶点基因	癌细胞突变基因	靶点成熟度	全球最高临床进展
PARP	BRCA1/2	成熟	已上市
ATR	ATM	半成熟	临床III期
WEE1	TP53		临床II期
ATM	ATR		临床II期
CHL1/2	ATM/ATR		临床II期
PRMT5	MTAP		临床II期
DNA-PK	DDR		临床I期
RAD51	AID	未成熟靶点	临床2期终止，其它在临床前

图片来源：高特佳投资

PARP抑制剂

作为DDR靶向抗癌药中目前唯一上市的成熟靶点类型，PARP抑制剂能够结合到PARP1（和／或PARP2）的NAD+结合口袋，引起构象异构，造成DNA-PARP的不可逆解离，复合物长期存在之下，以致无法进行后续的修复。

目前，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准了奥拉帕尼、瑞卡帕尼和尼拉帕尼等PARP抑制剂的上市，主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌与腹膜癌，而在PARP抑制剂的临床试验方面，目前全球有超过120种PARP抑制剂正在开发，适应症研究已经扩展到肺癌、胰腺癌、前列腺癌、胃癌、头颈部肿瘤等。

部分PARP抑制剂研发阶段

	药品名称	靶点	原研单位
批准上市（蓝色国内已上市）	olaparib	PARP	阿斯利康
	fuzuloparib	PARP	江苏恒瑞医药股份有限公司；江苏豪森药业集团有限公司
	pamiparib	PARP	百济神州有限公司；默克雪兰诺有限公司
	niraparib tosylate	PARP	TESARO Inc；默沙东
	rucaparib	PARP;PARP-1;PARP3;PARP2	Clovis Oncology Inc；辉瑞公司
	talazoparib	PARP	Biomarin Pharmeceutical Inc；Medivation Inc
注册申请	senaparib	PARP-1;PARP2	上海君实生物医药科技股份有限公司；南京英派药业有限公司
临床III期	davunetide	PARP;GSK-3;γ-secretase;MAPT;ADNP	Allon Therapeutics Inc
	veliparib	PARP	艾伯维
	MP-124	PARP	田边三菱制药株式会社
	iniparib	PARP-1	赛诺菲
	saruparib	PARP-1	阿斯利康
	TQB-3823	PARP-1;PARP2	正大天晴药业集团股份有限公司

根据PARP抑制剂的临床研究适应症区分，目前PARP抑制剂主要由三类构成：

一者是主要用于具有生殖系BRCA突变的晚期或转移的乳腺癌或卵巢癌患者的治疗，其临床试验主要验证PARP抑制剂作为辅助或缓解治疗的疗效；
二者是用于治疗不具有gbrcam，但具有其类似的临床和分子特征的相关肿瘤患者的治疗，即具有“BRCANESS”特征的患者，主要包括三阴性乳腺癌、高分化浆液性或低分化的卵巢癌；
第三类PARP抑制剂临床试验主要是针对体细胞突变散发的肿瘤或其他DNA修复突变的基因的肿瘤，如胰腺癌和前列腺癌。

ATR抑制剂

ATR是PIKK蛋白家族成员之一，ATR由单链DNA结构激活，一旦被激活，ATR通过其下游靶发挥作用，促进DNA修复、稳定和停滞复制叉的重新启动以及短暂的细胞周期停滞。

在之前的ATR抑制剂开发中，由于其靶向性较差，导致细胞内多种信号通路受到抑制，临床应用受限，并无任何一款药品上市，阿斯利康的ceralasertib研发进度最靠前，已进入了临床Ⅲ期阶段，国内布局ATR药物的则则有恒瑞医药、英派药业与德琪医药等少数几家药企。

部分“ATM抑制剂”研究进度

阶段	药品名称	靶点	原研单位
临床Ⅲ期	ceralasertib	ATR	阿斯利康
临床Ⅱ期	camonsertib	ATR	Repare Therapeutics Inc；罗氏制药
	elimusertib	ATR	Bayer Healthcare Pharmaceuticals Inc
	ART-0380	ATR	MD安德森癌症中心； ShangPharma Innovation Inc
	M-1774	ATR	默克
	ATRN-119	ATR	Atrin Pharmaceuticals LLC
	柏唑色替 berzosertib	ATR	福泰制药；默克
临床Ⅰ期	M-4344	ATR	福泰制药；默克
	HRS-2398	ATR; UV-DDB	上海恒瑞医药有限公司
	SC0245	ATR	无锡智康弘义生物科技有限公司；石家庄智康弘仁新药开发有限公司
	IMP-9064	ATR	上海瑛派药业有限公司
	DN-020198	ATR	上海迪诺医药科技有限公司
	ATG-018	ATR	德琪医药有限公司

ATM抑制剂

ATM激酶是重要的DNA损伤修复的上游激酶之一，同样隶属于PIKK蛋白家族成员，也是DNA损伤的重要感受器之一，其磷酸化下游多个靶点以响应DNA损伤反应，促进DNA双链断裂的信号级联放大。

研究资料表示，在基因突变属性上，大约45%的套细胞淋巴细胞瘤和T细胞前淋巴细胞白血病病例含有ATM突变。在结肠直肠癌、胃癌和肺腺癌中，10%—20%的病例有ATM突变，总体上突变率较理想。

目前全球领域约有13款ATM靶点的药物存在（如下图，蓝色为终止项目），研究最靠前的是阿斯利康的AZD-1390，目前已进入了临床Ⅲ期阶段，而国内药企只有石药中奇与英派药业有所布局。

部分“ATM抑制剂”研究进度

阶段	药品名称	靶点	原研单位
临床Ⅱ期	AZD-1390	ATM	阿斯利康
临床Ⅰ期	GZ-17-6.02	ATM	Genzada Pharmaceuticals LLC
	M-4076	ATM	默克
	SYH-2051	ATM	石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司
	XRD-0394	DNA-PK; ATM	Xrad Therapeutics Inc
	WSD-0628	ATM	Wayshine Biopharma
	AZD-0156	ATM	阿斯利康
	M-3541	ATM	默克
临床前	AZ31	ATM	阿斯利康
	KU-59403	ATM	KuDOS Pharmaceuticals Ltd
	CP-466722	ATM	辉瑞公司
	CGK733	ATM; ATR	Korea Advanced Institute of Science and Technology
	IMP-08	ATM	南京英派药业有限公司

Wee1

Wee1是DNA损伤修复（DDR）通路的一个重要激酶，参与细胞周期的调控，在G2/M期和S期检查点发挥关键作用，可以在DNA损伤时被激活，使细胞恢复细胞周期之前修复其DNA。

其在胰腺癌、恶性黑色素瘤、恶性胶质瘤等多种恶性肿瘤中过表达，而且其在卵巢癌、黑色素瘤和胶质母细胞瘤中的高表达与相关肿瘤的不良预后相关。是目前较受期待的潜力靶点。

目前，全球针对Wee1靶点并无获批上市的药品，但有多款新药已进入了临床阶段，智康弘义生物科技的SC0191与英派药业的IMP7068是国内该领域的代表。

全球部分“WEE1抑制剂”研发阶段情况

阶段	药品名称	靶点	原研单位
临床Ⅱ期	SC0191	WEE1	无锡智康弘义生物科技有限公司;石家庄智康弘仁新药开发有限公司
	ZN-c3	WEE1	Zentalis Pharmaceuticals LLC
	Debio-0123	WEE1	Almac Discovery Ltd;Debiopharm International SA
	阿达舍替 adavosertib	WEE1; PLK1	默沙东
临床Ⅰ期	APR-1051	WEE1	Aprea Therapeutics AB
	SY-4835	WEE1	首药控股（北京）股份有限公司
	IMP7068	WEE1	上海君实生物医药科技股份有限公司;南京英派药业有限公司
临床前	ATRN-1051	WEE1	Aprea Therapeutics AB
	ACR-2316	WEE1; PKMYT1	Acrivon Therapeutics
	SPH-6162	WEE1	上海医药集团股份有限公司
	ML118	WEE1	Scripps Research Institute
	DN1609	WEE1	上海迪诺医药科技有限公司
	SDR-7995	WEE1	Schrödinger LLC
	SGR-3515	WEE1; MYT1	Schrodinger Inc
	SDR-7778	WEE1	Schrödinger LLC
	NUV-569	WEE1	Nuvation Bio
	ATRN-W1051	WEE1	Aprea Therapeutics AB

当然，除了上述PARP、ATR、ATM与Wee1靶点抑制剂外，DDR靶向抗癌药的Chk1/Chk2、PRMT5、DNA-pk等其他靶点也均有在研新药布局，且目前推进也均较为顺利。

总体上而言，从数据上来看，DDR靶向抗癌药在研管线中涉及企业已经不少，但相较其他热门领域仍有不小的差距，且国内药企入局比例也并没有理性中那么高，也与此同时，较少的企业布局或许也意味较大的成功几率。

并且，随着更多新的靶点、新的基因组合、新的合成致死概念得以补充，领域内也必定会有更大的想象空间。至于如何在众多抗癌创新疗法中脱颖而出，或许交给“联用”即可。

多疗法联用

DDR靶向抗癌药的未来

众所周知，近年来风生水起的免疫疗法确实为癌症治疗带来了革命性的变化，也改善了多种癌症类型患者的治疗结果。而DDR靶向抗癌药作为分子靶向药，天生顺应性优势以及对放化疗的补足作用也奠定了其在维持治疗方面的重要地位。

但无论哪种创新疗法，至少现阶段还无法做到对肿瘤治疗的广谱性与统一有效性，免疫疗法与DDR靶向抗癌药都让大部分患者无法从中获益。

在这样的情况下，多疗法联用则成为未来各创新药疗法互相补足的要点，也是最终DDR靶向抗癌药仍能与免疫疗法、ADC、car-t同台竞技的关键。

DDR靶向药+免疫疗法

近年来，越来越多的证据支持靶向DNA损伤反应疗法（DDR靶向抗癌药）能够增强抗肿瘤免疫反应。关于以PARP为代表的抑制剂导致未修复DNA损伤可调节肿瘤免疫微环境的证据越来越多，多项临床前模型证明，PARP抑制剂联合免疫治疗可增强免疫反应，协同抑制肿瘤生长。

据相关文献资料显示，DDR与免疫疗法新抗原生产率、T细胞的浸润和激活程度、T细胞杀伤功能激活比都有着正向推动作用，即通过产生肿瘤新抗原来增强肿瘤的免疫原性、激活细胞质免疫信号通路、通过激发免疫检查点分子的表达来调节免疫突触和激发免疫原性细胞死亡。

DDR靶向药+ADC

与大多数细胞毒性药物的情况类似，由于耐药机制的出现，ADC作为单一疗法产生的客观反应或临床益处的持续时间仍然受到限制。因此，ADC与其他抗癌药物的组合成为ADC药物开发的一个重要方向。

目前，监管部门已批准了针对血液肿瘤的ADC与化疗/化学免疫治疗的组合，后续，抗血管生成药物、HER2靶向药物、DNA损伤应答剂和免疫检查点抑制剂（ICIs）的联合用药是目前积极研究的方向。

小结

单从市场潜力上来看，DDR靶向抗癌药的潜力相较免疫疗法、ADC、CAR-T等热门领域明显有所不及。以目前DDR靶向抗癌药的新药研发情况来看，如英派药业、恒瑞医药、正大天晴等诸多药企业仍无所畏惧的选择该领域，或许证明其确实存在独有的核心价值。

从作用机制上看，DDR靶向抗癌药不仅符合当下精准治疗的核心理念；同时也不同于PD-1、ADC等领域的扎堆研发现象，DDR抗癌药可以更好的形成差异化竞争；根据目前多疗法联用的主流抗癌趋势之下，百家争鸣、齐头并进也意味着DDR靶向抗癌药总能有一席之地。

DDR靶向抗癌药，未来可期！

参考来源：

DDR靶向药多面开花，能否成为抗癌药研究的下一个潮流？药通社， 2022-04-10
Wee1抑制剂浅谈，阿斯利康退出，多家国内药企积极布局，药渡Daily 2023-11-30
DNA损伤修复通路抗癌药物——Wee1抑制剂，普瑞基准 2022-08-10
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肿瘤精准治疗新策略—靶向调控DNA损伤修复功能的长链非编码RNA，胃肠病学和肝病学杂志，苏小茉，2022. 12
靶向DNA损伤反应途径：PARP抑制剂抗肿瘤治疗研究进展，中国药理学通报，郑宇静，2018.1
肿瘤治疗中靶向DNA损伤反应，中国临床药理学与治疗学，赵文超，2020，Aug.25

撰稿人 | 弎博药

责任编辑 | 邵丽竹

审核人 | 何发

DDR靶向抗癌药未来可期，多疗法联用是未来

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