非最终灭菌疫苗制剂车间布置设计探究

易德俊、张俊、王辉、马瑞丽、陈笑琳、于林涛、赵一阳 2024-05-11

本文以“7000万支新冠疫苗制剂车间工艺设计”为例，针对非最终灭菌疫苗制剂生产车间布置设计进行探讨，分析非最终灭菌疫苗制剂车间布置设计的关键因素。在 GMP 和医药工业洁净厂房设计标准等规范的基础上完成了新冠疫苗车间布置设计，并对人物流路线、洁净区压差以及消防逃生的设置进行了说明，希望为今后疫苗生产车间布置和生产过程的环境控制提供参考。

疫苗是将病原微生物(如细菌、立克次氏体、病毒等)及其代谢产物，经过人工减毒、灭活或利用转基因等方法制成的用于预防传染病的自动免疫制剂，接种疫苗是控制传染疾病传播的最有效方式，尤其是新冠疫情暴发以来，疫苗的重要性就更加突出^[1]。新冠疫苗的使用显著降低了新冠的发病率和病死率^[2]，接种新冠疫苗实现群体免疫已被证明是防控新冠疫情、降低疾病负担的成功策略^[3]。

车间布置设计是车间建设和生产的依据，疫苗属于易污染的高风险产品，疫苗生产车间布置设计有着重要的意义，笔者拟以第十届“东富龙－国药工程杯”全国大学生制药工程设计竞赛题目——“年产 7000 万只新冠疫苗制剂车间设计”为例，围绕车间的布局、人流物流路线、洁净区压差以及消防逃生路线等进行非最终灭菌疫苗制剂车间布置设计的探讨。

Part.01

非最终灭菌疫苗制剂车间布置设计的要点

疫苗通常采用注射的方式进行接种，无菌是其质量的基本要求，通常情况下在药品完成内包后经高温灭菌来实现药品的无菌性，但是疫苗在高温条件下就会变质、失活，所以其为非最终灭菌制剂，非最终灭菌制剂主要通过严格控制每一重要操作步骤及其生产环境来保证其无菌，生产环境和人物流路线的布置是其设计的关键点^[4]。

1.1 洁净环境的要求

洁净区的确定是进行车间布置设计首先需要完成的工作，对于非最终灭菌的疫苗制剂车间来说，无菌疫苗原料药在制备制剂的过程中只要保持无菌状态，不受环境污染，所制得的产品无需灭菌就能满足无菌的要求。在操作环境洁净级别不满足要求且环境与药品接触时才会产生相应的污染，因此只要所有无菌药品裸露的操作都在洁净环境中进行，就可以避免药品被环境污染。在总结大量实践经验的基础上，《药品生产质量管理规》(GMP)2010 版规定无菌药品在 B 级背景下的 A 级洁净区(即 B+A)进行操作能够保证药品的无菌性^[5]。非最终灭菌的制剂，在原料经过无菌处理后直到完成灌装封口的操作都属于药品暴露于环境的操作，就需要在 B+A 的洁净区进行操作，如灌装、上塞等操作。另外与药品直接接触的包材、容器也是需要进行洗涤、灭菌等处理，经过无菌处理的包材和器具也需要在 B+A 的洁净区进行存放和使用。在进行无菌处理前，为了减少污染、易于无菌处理、节约生产成本，疫苗原料需要在C 级洁净区进行处理，包材如西林瓶、铝盖等需要进行清洗、灭菌。

1.2 人物流路线设计要点

人、物流路线的布置我们要坚持两个基本原则，一是要避免交叉往返，交叉往返不仅不利于生产操作，而且容易导致不同物料或者不同工序的物料之间的交叉污染。二是路线最短，路线短能够减少物料运输的距离和时间，减少运送途中的污染机会和生产成本。鉴于这些，可以按照生产工艺流程的顺序把相邻工序生产房间布置在一起，同时需要考虑物料的传送方式，尤其是不同洁净区之间如何传递。

人流路线的设计关键是人员换鞋、更衣、消毒等净化设施的布置，不同洁净区之间都要设置人员净化设施。物流路线设计中要让原辅料和包材物分别从不同的地方经物净后进入洁净区。原料的进口通常布置在开始配料工序附近，包装材料的进口布置在包装工序附近，这样有利于按照工艺流程顺向布置，避免交叉污染。

1.3 辅助设施的布置要点

在洁净区生产过程中用到的一些辅助设备、计量器具等的清洗、灭菌、存放以及洁净衣的清洗、灭菌、存放，洁具的存放等都需要进行合适的布置，辅助设施的布置坚持对生产操作区的洁净度无污染，同时靠近相应使用的地方。

Part.02

年产7000万只新冠疫苗制剂间布置设计

2.1 工艺路线简介

工艺路线简介用三氯化铝、氢氧化钠反应生成佐剂，实罐灭菌待用。新冠疫苗原液经稀释液稀释、除菌过滤后和佐剂结合，再经过灌装、加塞、轧盖、灯检、包装等工序制成新冠疫苗注射剂^[6]。

工艺方框流程图如图1所示。

图1 工艺流程图

2.2 洁净区的确定

结合新冠疫苗的生产工艺，依据非最终灭菌疫苗制剂车间设计要点，按照 GMP 和医药工业洁净厂房设计标准等基本要求，我们确定了各工序的洁净区。佐剂灭菌前和疫苗稀释液无菌过滤前的操作需要在 C 级洁净区进行。佐剂经实罐灭菌后、疫苗原液稀释经无菌过滤后进入 B+A 洁净区，进行后面的操作，直到完成上塞均在 B+A 洁净区进行。由于西林瓶胶塞的密闭性，使上完胶塞后药品已经不完全暴露在环境中，但是有没有完全密闭，所以轧盖在 C 级背景下 A 级洁净区操作。完成轧盖后药品就与环境完全分开，后续灯检、贴签操作在一般生产区操作就可以了。在包材的处理中，西林瓶的在 C 级洁净区完成洗涤后，经灭菌后进入 B+A 区，胶塞是免洗的经过脱外包、物净、灭菌处理后进入 B+A 区供使用。

2.3 车间布置

2.3.1 车间总布置

整体布置如图2 所示。依据新冠疫苗制备工艺特点，中间的生产工序洁净等级较高，为 B+A，两端工序生产洁净等级相对较低，为了便于洁净等级相同的集中布置，以节约洁净区的面积，我们按照工艺流程的顺序采用“回”字型布局，厂房整体呈长方形，东西长 66 m，南北长 54 m，总面积为 3564 m²，其中 B 级洁净区的面积为 396 m²，C 级洁净区的面积为 828 m²。中部区域为洁净生产区，四周区域为一般生产区、辅助生产区、生活行政区和公用工程区，各功能区域车间集中分布，便于生产管理和维修，相邻功能车间临近分布，缩短物料输送距离，降低生产能耗。为保证生产工作人员的生产安全，B 级洁净区和 C 级洁净区分别设置了 3 个安全门，参观走廊设置了 5 个消防通道，最大逃生距离 51 m 低于洁净厂房最大逃生距离限值 75 m。

图2 车间平面布置图

2.3.2 一般生产区布置

一般生产区采用一字型布置集中布置，灯检、贴标和外包布置在同一车间，各机器之间通过传送带进行连接，减少对人力使用，提高生产效率。

生产车间位于仓库和不合格品存放室的中间位置，不合格品和合格品分别存放于两端，避免交叉。一般生产区布置图如图3 所示。

图3 一般生产区布置图

2.3.3 洁净生产区布置

依据 GMP2010 和《医药工业洁净厂房设计规范》及有关规范要求，我们最终将佐剂配制、原液稀释车间、洗烘车间和轧盖车间设置在 C 级洁净区，成品配置车间和灌装车间设置于 B 级洁净区，洁净区域位于车间中部位置。其中轧盖车间与灌装车间采用 C+A 级，灌装车间采用 B+A 级。

洗烘灌轧各操作流程通过密封传送带进行传送，避免在运输途中发生污染。配液室集中分布，成品配置车间与罐装车间临近布置，缩短物料运输距离，降低生产能耗。此外，本次车间设置无菌器具存放间和待灭菌器具存放间，与器具清洗灭菌间相连，呈 U 字型布置，使用过的器具可以通过待灭菌器具存放间传递到器具清洗灭菌间，在器具清洗灭菌间清洗灭菌后传递到无菌器具存放间，其中，器具清洗灭菌间洁净等级为 C级洁净区，无菌器具存放间和待灭菌器具存放间洁净等级为B级洁净区，符合洁净厂房相关规范。如图4 所示。

图4 洁净生产区布置图

2.3.4 辅助区域布置

车间功能区除了一般生产区和洁净生产区以外还设有辅助区域，包括公用工程区、生活行政区和辅助生产区，其布局如图5 所示。

图5 车间布局图

生活行政区包括更衣室、雨具存放室，厕所，办公室等。公用工程区包括空调机房、空压机房、维修室、中控室、冷冻机房等。该车间为疫苗生产车间，疫苗需要低温条件下进行保存，仓库需要保持低温环境，因此冷冻机房与仓库临近布置。

洁净区生产辅助区区域包括洁衣清洗室，洁衣存放室，男二更、女二更、洁净器具清洗室、洁净器具存放室、称量室、检验室、维修室等。

2.3.5 压差设置

压差设置可以控制车间气流的方向，是有效防止污染的最要举措之一，在本次车间设计中不同级别洁净区之间的压差不低于 10 Pa，例如 C 级洁净区比大气压高 20 Pa，B 级洁净区比大气压高 30 Pa，A 级洁净区比大气压高 50 pa，相同洁净级别的不同功能区之间也要保持适当压差梯度。换鞋，更衣等容易产生污染的房间压力相对较低，缓冲间压差则处于洁净走廊和更衣间之间。产尘操作间(如：称量、投料、包装等操作)应当保持负压，防止粉尘飘入生产区域。具体设置如图6 所示。

图6 洁净区压差图

2.4 车间人流物流说明

2.4.1 人流说明

人流规划需注意人员、产品、生产环境三者之间的相互影响，以免产生交叉污染^[7]。所有进出的工作人员都需要进行人员进化，制药车间人员净化流程根据洁净区域划分有不同程度的要求，一般生产区需经过换鞋、手部消毒、更衣即可进入，洁净生产区域需要经过二次换鞋、手消毒、穿洁净衣，甚至三次，根据 GMP 规定，洁净区应当按照气锁方式设计更衣室，使更衣的不同阶段分开，尽可能避免工作服被微生物和微粒污染；更衣室应当有足够的换气次数；更衣室后段的静态级别应当与其相应洁净区的级别。

本次设计中，工作人员由门厅进入，经首次换鞋、更衣后进入一般生产区，通过走廊进入一般生产区的各个操作间。在C 级洁净区工作的人员经过一更后需要经二次换鞋更衣后进入 C 级洁净走廊，进而进入 C 级区的各个操作间，其具体流程如图 7 所示。

包装材料，由于西林瓶需要洗涤灭菌、胶塞属于免洗，灌装、上胶塞与轧盖在不同洁净区操作，所以西林瓶、铝盖和胶塞我们分别设置了各自的物净通道。

灌装、轧盖后完成内包后经缓冲间送至灯检、贴标车间，再经装盒、裹包、装箱、打包后得到成品，存放至仓库中。不合格品则从包装间另外一端送至不合格品暂存间。

Part.03

结语

非最终灭菌疫苗制剂车间设计的关键点在各生产操作的洁净等级的确定和人物流的布置，保证产品的无菌和减少生产成本是设计重点考虑的两个理念，这就要求既要保证各操作洁净等级的要求、又要尽量减少高洁净等级的面积和物料传送的距离。一般非最终灭菌疫苗生产中中间工序需要的洁净等级高、两端工序洁净等级相对较低，我们认为采用 U 字型布局可以使洁净等级一致的操作集中布置，能够有效减少物料传送距离和洁净区面积。

参考文献

[1]曾明，尹健．病毒性疫苗研究进展及展望[J]．药学进展，2022，46(10)：721-723．

[2]Li P，Tong Z H，Yu Y C．Research and application progress of COVID-19vaccine[J]．Med J Chin PLA，2022，47(11)：1085-1091．

[3]杨惠洁，孙誉芳，王军志，等．新型冠状病毒肺炎疫苗有效性和安全性概述．中国新药杂志，2022，31(21)：2082-2089．

[4]李传青，王红．非最终灭菌药品生产车间设计体会[J]．医药工程设计杂志，2001，22(2)：12-13．

[5]药品生产管理规范(GMP) 2010：6-14[S]．

[6]“东富龙-国药工程杯”第十届全国大学生制药工程设计竞赛《设计任务书》，2022．

[7]赵润媛，黄芳，颜美．一种桑叶提取车间设计方案[J]．广州化工，2020，48(15)：163-164+222．

撰稿人 | 易德俊、张俊、王辉、马瑞丽、陈笑琳、于林涛、赵一阳

责任编辑 | 邵丽竹

审核人 | 何发

责任编辑：邵丽竹

审　　核：何发

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