低剂量固体药物制剂的质量控制要点

章俊麟、何伍 2024-04-08

低剂量药物制剂中的活性成分通常为高活性药物，具有高生物利用度、治疗窗狭窄等特点。本文将低剂量固体药物制剂定义为单剂量标示量不大于 1 mg 的片剂、胶囊、颗粒剂、粉雾剂等固体药物制剂，针对其药学特点，探讨其质量控制要点。

低剂量药物制剂中的活性成分通常为高活性药物，具有生物利用度高、治疗窗狭窄等特点。在中国药典 2010 年版 (ChP 2010) 之前，对于单剂量标示量规格不大于 10 mg 或主药含量不大于 5％的药物制剂须进行含量均匀度检查；自 ChP 2010 起，修订为单剂量标示量不大于 25 mg 或主药含量不大于25％的药物制剂需要进行含量均匀度检查 ^[1]。如果以是否需要进行含量均匀度检查来定义低剂量药物制剂，那么其中大多数药物的质量控制策略与常规药物没有显著差异。另有报道 ^[2]，低剂量药物制剂是指载药量在1％ (美国药典)、2mg或2％(英国药典) 以下的制剂。但是，从药物制备工艺的复杂程度、质量控制的难度以及体内活性强度等角度考虑，目前比较公认的低剂量药物制剂是指单剂量标示剂量不大于 1 mg 的药物 ^[3]。

低剂量药物制剂一般具有如下特点 ^[3]：极低的单元药物含量；辅料 / 药物比例大 (可高达 500 至50000)；生产过程中极易遭受损失与污染；要求灵敏度极高的分析方法和极为精细的前处理方法，并获得较好的回收率；很可能是 BCS Ⅰ类或Ⅲ类药物；终产品的含量均匀性与生产贮存中产品的稳定性要求较高等。对于低剂量药物制剂，其处方研究、工艺开发与放大生产、质量控制与分析方法的建立等与常规制剂相比难度更高。而相比液体制剂，低剂量固体药物制剂更具挑战性。

本文将低剂量固体药物制剂定义为单剂量标示剂量不大于 1 mg 的片剂、胶囊、颗粒剂及粉雾剂等固体药物制剂，针对其药学特点，探讨其质量控制要点。

质量研究与控制的关键指标

常规药品质量研究与质量标准制订中的定义、性状、鉴别、检查 (包括制剂通则项下的项目和产品特有的质控项目)、含量测定、包装与贮存等，低剂量固体药物制剂也同样需要，但不同的是检查项将根据低剂量固体药物制剂的特点制订，其中最主要的项目包括反映其均匀性的含量均匀度、表征其稳定性的有关物质 (杂质)、反映其晶型等可能变化的溶出度试验等。这些关键质量属性 (CQA)均直接影响药物的安全性、有效性和质量可控性。ChP 2015 二部共收载的 2603 个品种中，有 65 个规格不大于 1 mg 的固体制剂品种，其中普通片剂与胶囊剂 (包括复方制剂)57个 (复方制剂为9个)、粉雾剂与舌下片各 2 个品种，口崩片、干混悬剂、栓剂和复方膜剂各 1 个品种，其最主要的检查参数是含量均匀度、溶出度与有关物质等。

1.1

含量均匀度

含量均匀度系指小剂量或单剂量的固体制剂、半固体制剂和非均相液体制剂的每片 (个) 含量符合标示量的程度。ChP 2015 四部通则规定，规格不大于 25 mg 的固体制剂需要进行含量均匀度检测；而对于规格不大于 1 mg 的低剂量固体制剂来说，含量均匀度是其最重要的质量属性之一。

低剂量药物制剂的辅料用量远高于活性成分，要制备均匀度好的药品，须进行全面的处方工艺研究。其中，使用微粉化原料药可以提高原辅料的接触面积，有利于低剂量药物的均匀分散，是提高含量均匀度的主要方法之一。常用的微粉化工艺有研磨法 (球磨机、气流粉碎等)、喷雾干燥法、超临界制备法和重结晶法等 ^[4]。微粉化粉末的评价指标主要包括粒径及其分布、休止角、荷电性、比表面积、密度和孔隙率及临界相对湿度等 ^[5]。每种微粉化工艺均需要考虑工业化生产水平的可行性，以及放大生产过程的参数变化对微粉化药物理化性质的影响，进而对药品含量均匀度的影响。

辅料的选择也是影响含量均匀度的主要因素之一，除辅料种类外，也包括辅料性质的筛选和评价，如粒度、水分、颗粒度、密度、生产方式、可分散均匀性等，以及辅料的加入顺序、混合方式、混合 / 静止时间等关键工艺参数 ^[3]。乳糖是常用的口服固体制剂的填充剂和稀释剂，也是目前使用最多的吸入粉雾剂载体，但不同的二次加工方法 ( 筛分、球磨、喷雾干燥等 ) 将使乳糖具有不同的性质，如颗粒细度与颗粒大小分布、表面形貌等，这些性质差异决定其最佳用途。如对于普通片剂，研磨 α乳糖一水合物建议用于湿法制粒；喷雾干燥乳糖一水合物由球形团聚体的结晶 α-乳糖一水合物和饱和无定形乳糖骨架组成，可“自由流动”，适用于直接压片；由于无水乳糖的脆性和缺乏结晶水，可满足对水分敏感的原料药处方使用干法制粒和直接压片法的要求^[6-7]。

改善药物制剂含量均匀度的方法除主药微粉化、辅料选择外，制备工艺也十分重要，对于片剂的压片制粒法，除传统的干法制粒、湿法制粒与直接压片等方法外，还有新工艺新技术的报告，如高剪切制粒法、顺序混合制粒法和喷雾干燥法等 ^[8]。将原料药微粉化以增加与辅料的接触面，选择粒度范围合适的原辅料，以及与原料组分密度相近的辅料，使用溶剂分散法、通过两次制粒、多次制粒法以减少粉末粒度差异，等量递增混合法，使用多功能设备，减少混合物的周转次数等等，都是增强含量均匀度的工艺步骤，需要经过仔细选择与筛选 ^[9]。

此外，混合均匀度是低剂量制剂关键工艺参数之一，工艺中混合均匀度可采用多种手段进行监测 ^[10-12]。对于含量均匀度的测定方法一般不存在难点，按各国药典规定的方法进行即可。而对含量均匀度的评价各国药典存在一定差异，各种剂型的评价要求也不相同，一般参照 ChP 2015 含量均匀度或相应制剂通则项下的评价即可。

1.2

溶出度

对大多数低剂量药物来说，由于其很可能是BCS Ⅰ类或Ⅲ类药物，存在溶出度问题的可能性较小。但由于生产工艺需要微粉化或其他操作，极易引起固体制剂的晶型变化，而低剂量药物制剂中晶型的物理检测法不易进行，溶出度方法是合适的检测方法之一 ^[13-14]。同时由于辅料量大，较易包裹主药，也可能影响活性成分的溶出，进而影响药品的有效性。因此，溶出度的控制是必要的。溶出度试验方法的建立应关注药物的溶解性、渗透性、溶出行为及药代动力学特性等因素，不仅应保证药品批间质量的一致性，而且应能够表征处方工艺的变动对产品质量的影响。

由于低剂量药物的药物量小，其溶出度方法的选择与测定是质量研究工作的难点之一，提高溶出度测定方法的灵敏度成为溶出度方法的重点工作。目前采用的手段主要有：采用中国药典收载的小杯法，如 ChP 2015 收载品种富马酸福莫特罗片 (规格 40 µg)、瑞格列奈片 (规格 0.5 mg)、秋水仙碱片 (规格 0.5、1 mg) 等；选用灵敏的检测方法或增加色谱法的进样量也是提高检测灵敏度的方法，可用于低剂量药物制剂的溶出度测定，如 ChP 2015收载品种复方左炔诺孕酮片 (规格：左炔诺孕酮0.15 mg，炔雌醇 0.03 mg)，采用荧光检测器测定炔雌醇的溶出度。有研究报告采用整体色谱柱(Monolithic HPLC Column) 测定低剂量富马酸非索罗定缓释片的溶出度 ^[15]。对于一些特定的低剂量药物制剂，如膜剂，也可设计特殊的溶出度试验装置，如漏槽式溶出度试验装置 ^[16]。

各国药典对溶出度测定结果的评价也同样存在差异，低剂量药物制剂溶出度测定结果的评价可参照常规制剂。

1.3

有关物质

一般来说，低剂量药物具有较强的生理活性，其降解产物也可能因较强的生理活性引起不良反应，因此，低剂量药物的有关物质检查是其质量控制的关键指标之一。低剂量药物制剂杂质控制的要求与常规制剂的一样，应在杂质谱分析的基础上，建立适宜质控方法 ^[17-18]。如 ChP 2015 收载品种瑞格列奈片 (规格 0.5 mg)，分别采用 HPLC 法对其有关物质与左旋异构体进行了质量控制；叶酸片(规格 0.4 mg) 对其主要降解产物蝶酸、其他单一杂质和总杂质分别进行了控制。

对于低剂量的复方制剂，因有多个活性成分，其所含杂质数目也较多，对杂质的分离、归属和计算都有更大的挑战性，但仍应在杂质谱分析的基础上，分别控制各活性成分的杂质。如沙美特罗替卡松粉吸入剂 (规格：沙美特罗 50 µg，丙酸氟替卡松 250 µg)，通过研究可建立一种 HPLC 方法，有效归属和分离 2 个活性成分的有关物质 ^[19]。当一种检测方法不能同时控制不同活性成分产生的杂质时，可以考虑采用多个分析方法控制。如美国药典 39 版收载品种屈螺酮炔雌醇片 (规格：屈螺酮3 mg，炔雌醇 0.02 mg 或 0.03 mg)，采用 HPLC-紫外检测器检测主成分屈螺酮的已知杂质 17-表屈螺酮，而对于炔雌醇的杂质则采用 HPLC-紫外检测器和荧光检测器分别控制 6-酮基炔雌醇和 6-羟基炔雌醇。

有些药物，如碳酸钙维生素 D 片，由于维生素D 的含量极微 (<0.000 3％)，检测灵敏度难以符合要求，前处理方法也较为复杂，杂质检测较困难，这类药物的杂质研究尚罕见文献报道。但由于该类药物适用人群广，包括儿童、孕妇和老人，并可能长期使用，其制备工艺中通常存在维生素 D 过量投料，且维生素 D 结构中存在甾体母核结构，降解机率大。已知的降解杂质包括反式维生素 D₃、速甾醇、光甾醇、异光甾醇等，主要为光、热降解产物，因此仍需在杂质谱分析的基础上，开发适宜的分析方法对杂质进行控制。杂质的限度可根据杂质研究指导原则的要求，结合各杂质毒理学研究资料，以及药物质量研究和稳定性研究结果确定 ^[20]。

低剂量药物的质量控制，除上述 3 个主要参数外，根据剂型与给药情况，还需要控制其他参数，如粉雾剂需要进行雾粒分布测定；缓控释制剂需要考察释放度；手性药物需要检查异构体等。

低剂量固体制剂质量控制举例

吸入粉雾剂

吸入粉雾剂 (DPI) 系指固体微粉化原料药物单独或与适宜载体混合后，以胶囊、泡囊或多剂量贮库形式，采用特制的干粉吸入装置，由患者吸入雾化药物至肺部的制剂。DPI 的处方相对简单，大多包括微克级的主药与吸入用乳糖，有时加入少量抗静电剂等，其制备工艺一般包括原料药的微粉化，辅料的选择与处理，原辅料的混合、装填等。其质量控制包括：

①微粉化药物的质量要求，如颗粒的粒径大小及分布、外观形态、电性、吸湿性及有关物质、残留溶剂和水分，药物含量或效价，微生物限度等。

②辅料的种类、大小、表面性质、敲实比重、吸湿性及流动性等，其在处方中的比例等对药物的沉积量及 DPI 的稳定性影响很大。用于其他剂型的辅料不能直接用于 DPI 的处方，辅料中任何微小的质量变化在 DPI 中都可能引起特性变化，并产生毒性。如仅仅符合美国药典 39 版 (USP 39) 收载的乳糖指标，还无法控制载体的理化特性，还应补充控制指标，包括载体颗粒的粒径大小及分布、外观形态、颜色和澄清度、有关物质、残留溶剂和水分，含量，微生物限度，热源和 (或) 细菌内毒素，残留蛋白含量等 ^[21]。

③生产过程的质量控制。生产条件通常对吸入粉末的性质无直接影响，但应加以控制 (如相对湿度、温度等)，使用的各种原材料及容器结构应保持不变。药物粒子的吸附趋势随混合时间的增加而增加，最稳定的混合时间为 5～25 min。

④DPI成品的质量控制，包括采用显微镜法、沉降法、光阻法或电阻法等测定药物粒径及其分布；辅料或 (和) 载体的性质 (如空隙率、流动性、分散性等)，及其含量；主药的含量、递送剂量均一性、微细粒子剂量、有关物质；水分，它直接影响药物的粒径及其分布，结晶性、含量均匀度、微生物限度及稳定性；包装的密封性，不同的包装经稳定性试验后，其微粒分布可能不同。

USP 39 对 DPI 的质量标准仍然包括性状、鉴别、特性检查、含量测定，其中特性检查包括有关物质、递送剂量均一性、粒度及粒度分布 (雾粒分布)、水分、微生物限度等项目，而在产品开发过程中，晶型、难溶性药物的溶出度等也是关注的指标 ^[22]。

结语

低剂量固体制剂常见于普通片剂、胶囊、干粉吸入剂，复方低剂量制剂也逐渐增多，如 ChP 2015收载的复方地芬诺酯片、复方利血平片，以及一系列的计划生育复方药品 ( 如复方左炔诺孕酮片、复方炔诺酮片等 )，缓控释制剂中也出现越来越多低剂量的品种，如结合雌激素缓释片剂 ^[23]。这些制剂的出现，给药品质量控制工作带来挑战。除通过处方筛选、工艺优化等以确保含量均匀度满足要求外，还需要考虑溶出度的控制、有关物质的研究以及根据剂型本身而制定的关键质量指标，进而全面把控药品质量，保障用药安全。

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