中药口服固体制剂制造分类系统: 工艺路线分类

齐飞宇、李文静、赵晓庆、曹君杰、乔延江、徐冰 2024-02-05

本文研究结果预期为中药OSD工艺路线设计、工艺二次开发或变更提供参考。

✦

中药口服固体制剂(oral solid dosage,OSD)是已上市中成药和中药新药开发的主体,工艺路线设计是中药口服固体制剂研发的根基。该文依据现行版《中国药典》收载的1308例中药OSD的处方和制法信息,归纳了中药现代剂型(片剂、颗粒剂和胶囊剂)和传统剂型(丸剂和散剂)的工艺路线模式,构建了以工艺路线分类为基础的制造分类系统(manufacturing classification system,MCS),从工艺角度反映了中药复方制剂物质基础传递模式。基于MCS对处方药味、药用辅料、前处理工艺中提取溶剂、粉碎药味、浓缩和精制的方式,制粒以及干燥的工艺特征进行了统计分析。研究结果表明,各剂型可依据不同的饮片处理方式和制剂成型原料实现工艺路线划分,中药复方OSD 提取精制工艺具有“尊重传统用药经验”特点。中药OSD成型工艺原料均包括全浸膏、半浸膏和全粉3种形式,传统剂型的成型原料主要为饮片细粉,片剂与胶囊剂的成型原料主要为半浸膏(占比分别为64. 8%和56. 3%),颗粒剂成型原料主要为全浸膏(占比77. 8%)。与片剂和胶囊相比,存在溶化性要求的中药颗粒剂具有水提工艺占比大、精制工艺占比高(34. 7%)、且半浸膏颗粒中粉碎药味占比低的特点。在中药现代剂型中,挥发油存在4种加入方式。此外,一些新技术和新工艺已运用于中药OSD浓缩、滤过和制粒等工序,药用辅料的应用呈多元化趋势。该文研究结果预期为中药OSD工艺路线设计、工艺二次开发或变更提供参考。

✦

为促进口服固体制剂(oral solid dosage,OSD)开发,LEANE M 等提出制造分类系统(manufacturing classification system,MCS)^[1],旨在根据活性药物成分(API)或制剂处方的物料性质,指导制剂工艺路线的选择。以片剂制造为例,将其制造工艺路线分为4 类,即直接压片(Ⅰ类)、干法制粒压片(Ⅱ类)、湿法制粒压片(Ⅲ类)和其他技术(Ⅳ类),该Ⅰ至Ⅳ类工艺路线的复杂度和制造成本逐渐提高,但对物料性质的适应性和容忍性也逐渐增大。MCS可作为生物药剂学分类系统(BCS)的补充,也是达成基于BCS进行药物制剂设计的有效工具。BCS从分子尺度考虑API的性质^[2],包括药物的水溶性和肠道渗透性;而MCS则增加了从颗粒和粉体尺度考虑API的性质,并借助颗粒工程和材料科学的方法评估药物的可制造性或可加工性。为证明MCS的合理性,LEANE M 等进一步对1996—2017年435份上市药品的欧盟公开评估报告(European public assessment reports,EPAR)数据进行统计分析,证明了高载药量和难溶性API(通常以减小粒径提高溶解度)的制剂处方更倾向于选择复杂的工艺路线^[3]。

口服固体制剂是已上市中成药和中药新药开发的主体^[4]。中药口服固体制剂工艺设计包括工艺路线设计、前处理工艺设计、制剂处方设计和成型工艺设计^[5]。工艺路线设计是中药口服固体制剂研究与开发的根基和关键环节^[6],其直接决定制剂物质基础和产品质量,且与制造成本密切相关。与LEANE M 等提出的MCS聚焦化学药品成型工艺不同,中药口服固体制剂工艺路线的起点为饮片,工艺设计过程秉承“以方制药”^[7]、“药辅合一”^[8] 等理念指导,并综合考虑多方面因素,如方剂功能主治、剂型特点、临床需求和用药经验、药味所含成分及相互作用、物料的理化性质等。中成药新药开发过程涉及药学研究、药效研究、毒理研究、临床研究、审批等环节。据统计^[9],药学研究约占整个中药新药开发周期的10%,而工艺研究仅占药学研究时间的30%。为降低中药工艺研发风险、提高中药OSD工艺设计可靠性,本文依据《中国药典》2020年版一部收载的中药口服固体制剂的制法信息,对不同剂型共性工艺路线进行归纳和统计分析,构建中药OSD制造分类系统并总结制造规律,为中药OSD工艺路线设计、工艺二次开发或工艺变更研究提供参考。

Part

数据来源和方法

《中国药典》收载的中成药制剂质量标准的“制法”项记载了相关品种的主要工艺步骤和必要的技术参数, 并涵盖了中成药生产的大多数制备方法^[10]。以《中国药典》2020 年版一部1308例中药口服固体制剂为对象^[11],包括颗粒剂226 例、胶囊剂305 例、片剂318 例、丸剂395 例、散剂55 例、茶剂6 例,以及锭剂3 例。系统整理其质量标准中的处方、制法和规格项下包含的配方和工艺信息,如提取溶剂、浓缩和干燥方式、辅料等,进行频次统计。根据不同剂型制法中包含的工艺路线共性信息,构建以工艺路线分类为基础的制造分类系统。茶剂系指饮片或提取物(液)与茶叶或其他辅料混合制成的内服制剂。锭剂系指饮片细粉与适宜黏合剂(或利用饮片细粉本身的黏性)制成不同形状的固体制剂。由于茶剂和锭剂种类较少,且工艺简单,因此未对其进行工艺分类研究。

Part

现代剂型(片剂、颗粒剂、胶囊剂)工艺分析

现行《中国药典》一部中收载有中药片剂318例(其中3 例未给制法),颗粒剂226 例(其中1 例未给制法)和胶囊剂303 例(其中5 例未给制法),3种剂型在中药口服固体制剂中占比为64. 76%,是中药OSD的主体。

2.1

工艺路线分类

以处方饮片为起点,以成型工艺原料为关键节点,对中药现代剂型工艺路线进行分类,见图1。饮片的处理方式有4 种,即挥发油提取、粉碎筛析、水提和醇提。溶剂提取是现代中药制剂的主要工序,饮片经水提和/ 或醇提后得到提取液(煎液),提取液经浓缩得到浓缩液。提取浓缩液有4 种处理方式:一是直接作为制粒的稠浸膏;二是将浓缩液干燥后进行粉碎得到浸膏粉;三是进行醇沉精制处理,取醇沉上清液再次进行浓缩得到稠浸膏;四是进行柱色谱精制处理,如大孔吸附树脂柱色谱,取色谱液再次进行浓缩得到稠浸膏。

图1 现代中药剂型(片剂、颗粒剂和胶囊剂)工艺路线分类

含有挥发性有效成分的处方,饮片经挥发油提取后得到挥发油,部分制剂的挥发油采用了环糊精包合制成包合物。液体状挥发油一般在颗粒成型干燥后的环节加入。挥发油的包合物可在浸膏粉或稠浸膏制粒前、颗粒成型后、颗粒成型干燥后这4 个环节加入。包合物加入到制粒前的稠浸膏仅在颗粒剂工艺中出现;包合物加入到制粒后的颗粒(未干燥)仅在颗粒剂和胶囊剂中出现;包合物加入到制粒干燥后的颗粒存在于胶囊剂和片剂的制备工艺。干燥后的颗粒经其他成型操作最终制成相应剂型。

在部分胶囊剂和片剂中,浸膏粉可直接进行胶囊填充(如豨桐胶囊)或与适宜辅料混合后直接压片(如连参通淋片)。在胶囊剂中,饮片细粉可直接充填胶囊(如黄连胶囊)。制粒工艺的原料可从浸膏粉、稠浸膏和饮片细粉3 种关键中间体选择或组合,主要包括5 种形式,即浸膏粉制粒、稠膏与浸膏粉共同制粒、稠膏制粒、稠膏与饮片细粉共同制粒、饮片细粉制粒,见图1。其中,稠浸膏和浸膏粉共同制粒仅在胶囊剂中出现(如妇科千金胶囊、天舒胶囊)。

2.2

成型原料分类

根据成型原料形式可实现相应剂型的分类。对315 例片剂进行统计分析,发现成型原料为全粉的有18 例,全浸膏(包括提纯物)有93 例,半浸膏有204 例。在225 例颗粒剂中,成型原料为全粉的有1 例(乌贝颗粒),全浸膏有175 例,半浸膏有49 例。在300 例胶囊剂中,成型原料为全粉的有38 例、全浸膏93 例,以及半浸膏169 例。各剂型原料分类和占比见图2,可见片剂与胶囊剂成型原料分类结构类似,均为半浸膏占比最大,其次为全浸膏和全粉。颗粒剂成型原料中全浸膏占比最大,其次为半浸膏,这与颗粒剂要求较好的溶化性有关。

图2 成型原料分类

2.3

前处理工艺分析

本研究所指的前处理工艺是以处方饮片为起始物料,以成型工艺原料为产出物的系列工序的组合^[12],包括饮片干燥、饮片粉碎和提取、提取液浓缩、精制、干燥,以及部分制剂中对饮片的特殊处理工序如烊化、蒸、煮、炖等。

2. 3. 1　提取工艺分析

2. 3. 1. 1　含浸膏制剂的提取溶剂分类　

全浸膏片有93 例,其中24 例片剂处方药味为中药提取物;其余69 例片剂中,有44 例提取溶剂为水、6 例提取溶剂为一定浓度的乙醇、19 例涉及水提和醇提2 种提取溶剂。半浸膏片共204 例,其中有2 例制剂提取溶剂特殊:千喜片制法中在饮片粉碎后,以1%~1. 5%氢氧化钠溶液进行浸渍和渗漉;夏天无片的处方饮片采用1%盐酸溶液进行浸渍和渗漉。在剩余202 例半浸膏片剂中,有131 例提取溶剂为水,11 例提取溶剂为一定浓度的乙醇,60 例涉及采用水和乙醇2 种提取溶剂,见图3。

图3 片剂提取溶剂分类

全浸膏颗粒有175 例,其中4 例制剂处方药味为浸膏或提取物,无需进行提取;剩余171 例颗粒剂中,有135 例制剂提取溶剂为水,4 例制剂提取溶剂为一定浓度乙醇,33 例制剂提取溶剂为乙醇和水。夏桑菊颗粒制法有2 种,分别为仅水提,以及醇提和水提。半浸膏颗粒有49 例,其中34 例提取溶剂为水,2 例制剂提取溶剂为一定浓度乙醇,13 例制剂提取溶剂为乙醇和水,见图4。

图4 颗粒剂提取溶剂分类

全浸膏胶囊有93 例(含16 例软胶囊)。有21例制剂处方药味为提取物;另有1 例制剂即鲜益母草胶囊,为鲜益母草药材经匀浆、离心和滤过获得提取液,该方式有利于转移药材所含生物碱^[13]。剩余71 例胶囊剂中,33 例提取溶剂为水,14 例提取溶剂为一定浓度乙醇,24 例剂提取溶剂为乙醇和水,见图5。

图5　胶囊剂提取溶剂分类

半浸膏胶囊有169 例(含5 例软胶囊)。其中3例制剂提取溶剂与方式较为特殊:骨折挫伤胶囊中的猪骨煎取胶汁;溃疡散胶囊制法中,甘草用氨水进行渗漉提取,使甘草酸与稀氨水成盐, 以增加提取率^[14];千喜胶囊制法中,采用氢氧化钠溶液浸渍饮片使生物碱游离,再加水渗漉提取;剩余166 例制剂中,有101 例提取溶剂为水,11 例提取溶剂为一定浓度乙醇,54 例提取溶剂为乙醇和水,见图5。对比图3~5 可见,全浸膏和半浸膏制剂中,胶囊剂的醇提比例较高。

2. 3. 1. 2　挥发油提取分析 　

在315 例片剂中,含有挥发油提取工艺的有55 例,占比17. 46%。在225 例颗粒剂中,含有挥发油提取工艺的有71 例,占比31. 56%。在300 例胶囊剂中,含有挥发油提取工艺有48 例,占比16. 00%。对片剂、颗粒剂、胶囊剂处方挥发油提取药味分别进行频次统计,排名前五的药味见表1。可见在片剂、颗粒剂、胶囊剂处方挥发油提取药味中,均具有薄荷、当归和连翘。3 种剂型中,颗粒剂挥发油提取工艺占比最高,可能与挥发油具有芳香走窜的特点、具较强生理活性、可辅助颗粒剂快速发挥疗效,以及辅助颗粒剂具有良好口感等因素有关。

表1 片剂、颗粒剂、胶囊剂挥发油提取药味排名前五频数

2. 3. 2　粉碎工艺分析

粉碎工艺是指处方饮片经粉碎后得到细粉。在全粉制剂中,饮片细粉起到加速有效成分释放和发挥药效的作用。在半浸膏制剂中,饮片细粉可发挥“药辅合一”作用,如提高粉末的均一性、降低浸膏黏性、改善片剂崩解等作用^[15]。对半浸膏剂型处方中粉碎药味总质量与处方饮片总质量的比值进行统计,发现在半浸膏片剂中,粉碎药味的总质量在全处方质量的占比均值为21. 13%;在半浸膏颗粒剂中,粉碎药味在处方中占比均值为15. 43%;在半浸膏胶囊剂中,粉碎药味在处方中占比均值为22. 69%。可见,半浸膏颗粒剂粉碎药味占比最低,这与颗粒剂溶化性要求有关。

对片剂、颗粒剂和胶囊剂处方中进行粉碎的药味进行统计,得到各剂型粉碎药味排名前十频数表,见表2。三七、人参、红花、天麻、黄连和川贝母为贵细药。在片剂粉碎药味中,白芷的粉性较强,可发挥填充剂作用,而且白芷主要成分香豆素和挥发油为脂溶性, 例如欧前胡素、异欧前胡素、氧化前胡素^[16]、十五烷醇、十二烷醇、油醇^[17]等,其水提效率低,采用粉碎入药的方式符合白芷化学成分的属性^[18]。大黄直接粉碎,可保留大黄最原始、最完整的活性物质蒽醌如番泻苷A 和鞣质的构成^[19]。川芎的主要成分为挥发油类脂溶性成分,粉碎入药保留了活性物质如藁本内酯、蛇床内酯、新蛇床内酯等^[20]。

表2 片剂、颗粒剂、胶囊剂粉碎药味排名前十频数

2. 3. 3　精制工艺分析

精制指的是采用适当的方法和设备除去中药提取液中杂质的操作,主要包括醇沉、柱色谱等。在315 例片剂中,制法含有精制工艺的有50 例,占片剂总数的16. 24%,见图6A;这50 例均应用醇沉工艺,其中乌鸡白凤片还通过D101 型大孔吸附树脂柱进行进一步精制。在225 例颗粒剂中,制法含有精制工艺的有78 例,占颗粒剂总数的34. 67%,见图6B;其中有66 例应用为醇沉工艺,12 例应用柱色谱。在300 例胶囊剂中,制法含有精制工艺的有64例,占胶囊剂总数的21. 33%,见图6C;其中有61 例应用的为醇沉工艺,4 例为柱色谱;银丹心脑通软胶囊制法中运用了醇沉和柱色谱2 种精制方法。此外,宫血宁胶囊制法中,对提取液过滤浓缩后的稠膏运用了陶瓷膜(0. 2 μm)过滤分离,并进行适当透析洗涤。

图6 精制工艺占比

2. 3. 4　浓缩工艺分析

在93 例全浸膏片中,有70 例的制法中含有浓缩工艺。在204 例半浸膏片中,有203 例在制法中含有浓缩工艺。对于浓缩工艺的描述多为“浓缩”,其次为“减压浓缩”。在全浸膏片中,葛根汤片应用70 ℃减压浓缩;乐脉片制法中对丹参、川芎、赤芍、红花、香附、木香、山楂7 味药材水煎煮滤液进行低温(45~50 ℃)浓缩。

在175 例全浸膏颗粒剂中,有171 例在制法中含有浓缩工艺。49 例半浸膏颗粒剂均有浓缩工艺。对于浓缩工艺的描述多为“浓缩”或“减压浓缩”。在全浸膏颗粒剂中,乐脉颗粒应用低温(45~50 ℃)浓缩,葛根汤颗粒应用70 ℃减压浓缩。

在93 例全浸膏胶囊剂中,有68 例在制法中具有浓缩工艺。在169 例半浸膏胶囊剂中,有168 例在制法中具有浓缩工艺。对于浓缩工艺的描述同样为“浓缩”或“减压浓缩”。在全浸膏胶囊剂中,乐脉胶囊应用低温减压浓缩。半浸膏胶囊剂中,藤丹胶囊采用了薄膜减压浓缩。

2. 3. 5　浸膏干燥工艺分析

对315 例片剂、225 例颗粒剂、301 例胶囊剂进行统计分析。在片剂制法中,有176 例制剂在前处理过程记录了干燥,其中有114 例采用干燥,有5 例明确了干燥的温度,干燥温度范围为70~80 ℃;22例采用喷雾干燥;21 例采用减压干燥,有5 例明确了减压干燥的温度,温度范围在50~80 ℃;5 例采用低温干燥;2 例采用低温减压干燥;6 例采用真空干燥;1 例选用烘干。在颗粒剂制法中,有57 例制剂在前处理过程进行了浸膏干燥,其中有14 例选用干燥,有5 例明确了干燥的温度,干燥温度集中在50~100 ℃;25 例用喷雾干燥;10 例用减压干燥;2 例用真空干燥;2 例采用低温减压干燥;1 例用烘干。在胶囊制法中,有184 例制剂在前处理过程进行干燥,其中有126 例采用干燥,有9 例明确了干燥的温度,干燥温度集中在90 ℃以下;24 例采用喷雾干燥;26例采用减压干燥;8 例采用低温干燥;4 例采用真空干燥;2 例采用低温减压干燥;3 例采用烘干。

2.4

制粒工艺分析

片剂的制粒原料有5 种,118 例为中药半浸膏粉制粒(即浸膏粉与饮片细粉混匀后制粒),89 例为稠膏与饮片细粉共同制粒,64 例为全浸膏粉制粒,21 例为稠膏制粒,15 例为饮片细粉制粒,见图7。在上述5 种制粒方式中,有4 例制剂明确了制粒方法:1 例片剂制粒方法为干法制粒(金芪降糖片),1 例制粒方法为沸腾制粒(血脂康片),2 例制粒方法为喷雾制粒(健脾生血片、复明片)。

图7 片剂制粒方式占比

颗粒剂的制粒方式有4 种,60 例为浸膏粉制粒,35 例为稠膏与饮片细粉一同制粒,129 例为稠膏制粒,1 例为饮片细粉制粒即乌贝颗粒,见图8。在上述4 种制粒方式中,有9 例明确了制粒方法:3 例颗粒剂制粒方法为干法制粒(脂康颗粒、感冒止咳颗粒、暑湿感冒颗粒)、1 例为沸腾制粒(乐脉颗粒)、1 例为流化喷雾制粒(糖脉康颗粒)、5 例为喷雾制粒(益肾化湿颗粒、宫宁颗粒、荜铃胃痛颗粒、妇宝颗粒、五黄养阴颗粒)。

图8 颗粒剂制粒方式占比

胶囊剂的制粒原料有6 种,49 例为中药半浸膏粉制粒(即浸膏粉与饮片细粉共同制粒),35 例为稠膏与饮片细粉制粒,33 例为全浸膏粉制粒,38 例为稠膏制粒,10 例为饮片细粉制粒,2 例采用稠膏与浸膏粉一同制粒(即妇科千金胶囊和天舒胶囊),见图9。在胶囊剂制法中,有2 例制粒方法为沸腾制粒(荡石胶囊、六味地黄胶囊)、1 例为喷雾制粒(橘红胶囊)。

图9 胶囊剂制粒方式占比

2.5

处方药味和辅料分析

对片剂、颗粒剂和胶囊剂处方中各药味出现的频次进行统计,其中频数排名前十的药味见表3。

表3 片剂、颗粒剂、胶囊剂处方药味排名前十频数

对片剂、颗粒剂、胶囊剂制法中辅料的应用频次进行统计,频数排名前八的辅料见表4。片剂中淀粉、糊精、蔗糖和微晶纤维素作为填充剂,羧甲基淀粉钠作为崩解剂。颗粒剂以糊精、蔗糖、乳糖和可溶性淀粉等可溶性辅料为主,甜菊苷和阿司帕坦作为矫味剂。胶囊剂辅料中二氧化硅、微粉硅胶可以降低内容物吸湿率、改善吸湿性,防止吸潮结块,增加稳定性^[21-22]。

表4 片剂、颗粒剂、胶囊剂辅料排名前八频数

Part

丸剂工艺分析

3.1

工艺路线分类

现行《中国药典》一部中共收载有中药丸剂品种395 例,有6 例未给出制法,其余丸剂品种中,以饮片细粉为原料的丸剂(即蜜丸、水蜜丸、水丸、糊丸和蜡丸)共308 例,浓缩丸69 例,滴丸有12 例(其中4 例以中药提取物为原料)。在丸剂的现代剂型,即浓缩丸和滴丸中,处方饮片的第一步处理方式主要有4种,分别为挥发油提取、水提、醇提和粉碎,见图10。饮片通过水提或醇提后,提取液经浓缩得到浓缩液;在以浸膏粉为成型工艺原料的丸剂制法中,部分品种将浓缩液(含稠膏)直接进行干燥、粉碎后得到浸膏粉,而部分品种(12 例)将浓缩液进行醇沉、取上清液浓缩、干燥、粉碎后得到浸膏粉。含有挥发性成分的药味可进行挥发油提取,如鼻渊丸制法中,对辛夷、金银花、野菊花进行挥发油提取。制得的挥发油可直接加入中间产品浸膏粉中;或经环糊精包合制成包合物后,再将包合物加入到浸膏粉中。在所有已知制法的389 例丸剂中,丸剂成型工艺原料包括5 种形式的物料或物料组合,即浸膏粉(9 例,占2. 31%)、浸膏粉与饮片细粉(30 例, 占7. 71%)、浓缩液(7 例, 占1. 80%)、浓缩液与饮片细粉(35 例,占9. 00%),以及饮片细粉(308 例,占79. 18%)。制丸后,再经干燥、包衣、分装等操作得到成品丸剂。

图10 中药丸剂工艺路线分类

3.2

浓缩和干燥工艺条件分析

在浓缩丸和滴丸的前处理工艺中,有66 例在制法中记录了“浓缩” 工艺,有8 例记录了“减压浓缩”,乐脉丸应用“低温(45~50 ℃)浓缩”。麝香通心滴丸、藿香正气滴丸、柴胡滴丸、护肝丸存在应用多种浓缩方式的情况。

在前处理工艺中,38 例丸剂记录了“干燥” 工艺,干燥对象包括饮片、提取后滤液、浓缩液、清膏、稠膏和包合物。健步丸、青娥丸、耳聋丸、乌鸡白凤丸、荷叶丸、四制香附丸对经煮、炖、蒸制或用淀粉制成稀糊后的饮片进行干燥,便于后续粉碎等制备操作。

在成型工艺中,205 例丸剂在成型后干燥,13 例丸剂在包衣后干燥。存在29 例制剂在前处理工艺和成型工艺中均进行干燥的情况。

3.3

处方药味及辅料分析

丸剂处方中出现频次排名前十的药味见表5。甘草具有调和诸药的功效,应用频次也最多,其次为茯苓和当归。丸剂辅料中应用最多的为炼蜜,其次为滑石粉、淀粉。滑石粉作为包衣材料,包丸剂内、外衣。聚乙二醇6000 和聚乙二醇4000 是滴丸基质。黑氧化铁和红氧化铁作为丸剂的包衣着色剂。玉米朊也常作为丸剂包衣辅料。逍遥丸(浓缩丸)与川芎茶调丸(浓缩丸)应用了饴糖辅料,其起和炼蜜一样的黏合作用。

表5 丸剂中处方药味与辅料应用排名前十频数

Part

散剂工艺分析

4.1

工艺路线分类

现行《中国药典》一部中共收载有中药散剂55例,散剂工艺路线见图11。直接经饮片细粉混合制成的散剂有52 例,其中蛇胆陈皮散和蛇胆川贝散分别由陈皮细粉和川贝细分与蛇胆汁混匀、干燥、粉碎和筛分制得。全浸膏散剂有1 例,即紫地宁血散,其处方饮片经水提、浓缩、干燥、粉碎过筛后分装成散剂。半浸膏散剂有2 例,即障翳散和紫雪散。半浸膏散剂制法即处方中一部分进行粉碎得到饮片细粉,另一部分经水提、浓缩、干燥、粉碎得到浸膏粉,浸膏粉与饮片细粉混匀制得。障翳散制法中含有醇沉工艺。

图11 中药散剂工艺路线分类

4.2

处方药味和辅料分析

散剂处方中出现频次排名前六的药味(应用频数)为冰片(15)、甘草(15)、红花(13)、朱砂(12)、大黄(6)、檀香(6)。散剂粒子表面积大,易于有效成分析出和吸收,并发挥速效作用^[5]。冰片出现频次较多,在急病治疗中发挥开窍醒神、清热解毒等功效。避瘟散中应用了辅料甘油,甘油在冰片、薄荷脑同研至液化后加入。避瘟散用法包括口服与鼻腔吸入外用,在口服时,甘油起到稀释剂和矫味剂作用;在外用吸入鼻腔时,甘油可以保持适当湿润,防止散剂过度刺激鼻黏膜。乌贝散添加1. 5‰陈皮油作为辅料,陈皮油具有调节胃肠平滑肌的药理作用,发挥“药辅合一”作用。其他散剂添加的辅料还有二氧化硅、甜菊素、枸橼酸、淀粉,应用的频次均为1。

Part

总结与讨论

本研究以现行版《中国药典》收载的中药口服固体制剂的制法为基础,提取中药现代剂型(片剂、颗粒剂和胶囊剂)和传统剂型(丸剂和散剂)的共性工艺单元,依据饮片的处理方式和成型工艺原料的形式进行共性工艺单元组合,构建了中药口服固体制剂制造分类系统(MCS),从工艺角度反映了中药复方制剂物质基础传递模式。与化药MCS以包含API 的制剂处方为起点不同,本文构建的中药OSD制造分类系统起点为中药饮片,并以成型工艺原料为关键节点,体现了中药复方制剂的工艺特点。依据中药OSD各剂型MCS,对处方药味、挥发油提取情况、制法所含工艺单元、应用的药用辅料等进行了统计分析。研究发现不论是传统剂型还是现代剂型,成型工艺原料均包括全浸膏、半浸膏和全粉3 种形式。传统剂型(丸剂、散剂)的成型工艺原料主要为饮片细粉,片剂与胶囊剂的成型工艺原料主要为半浸膏,颗粒剂成型工艺原料主要为全浸膏。

全浸膏和半浸膏是中药现代口服固体制剂的主要成型原料。在半浸膏片剂、颗粒剂和胶囊剂的浸膏提取工艺,以及全浸膏片剂和颗粒剂的提供工艺中,水提工艺品种占比均超过60%,表明水是中成药制剂的主要溶媒,体现了药典收载中药OSD 品种尊重传统用药经验的特点。而在全浸膏胶囊剂中,醇提工艺,以及醇提和水提并用的品种占比超过50%。有研究表明^[23],中药醇提物吸湿性较强、易结块。虽然胶囊剂存在内容物吸潮等共性难点问题^[24],但与其他口服固体制剂相比,胶囊剂是发挥掩盖药物吸湿性能力的合适剂型^[25],这体现了药典收载中药OSD 品种根据各药味所含成分的理化性质和物料性质进行剂型和工艺设计的特点。

在中药OSD 的精制工艺中,醇沉工艺占比较高且不可或缺。其中颗粒剂品种的精制工艺应用占比超过30%, 主要为醇沉工艺。醇沉工艺一般为50%~85%乙醇,可以去除中药水提液醇不溶性物质,如蛋白质、糊化淀粉、黏液质、油脂、脂溶性色素、树脂、鞣质、树胶、部分多糖等无效组分或杂质^[26],发挥减少服用量、增加制剂的稳定性^[27]的作用。此外,中药提取液滤过后残留的不溶性微粒,以及浓缩过程产生的焦屑等不溶物,在醇沉过程中可能被团聚物包裹并沉淀,并通过醇沉上清液的精滤,进一步发挥保证颗粒剂溶化性的作用^[28-29]。

在中药OSD 制粒工艺中,半浸膏粉制粒,以及稠膏加饮片细粉制粒体现了中药制剂“药辅合一”的特点^[30]。其中,饮片细粉起到崩解剂、稀释剂或抗黏结剂的作用,并具有降低浸膏吸湿性的功能;稠浸膏起到黏合剂的作用^[8],并节省了浸膏干燥的步骤。在颗粒剂制粒工艺中,还存在稠膏制粒的方式,是指将适量辅料加入稠膏后制粒,此制粒方式占比超过57%,应用的辅料主要为糊精和蔗糖。但需要注意的是,目前中药稠膏主要控制指标为相对密度,存在黏度不易控制,以及难以混合均匀等问题。在胶囊剂制粒工艺中,4 种主要制粒方式的占比接近,表明胶囊剂制粒方式的可选性较高。

在现代剂型中,视具体制剂工艺要求,挥发油有4 种加入方式,即在湿颗粒干燥后直接加入,或经环糊精包合后在制粒前加入,或与制粒后的湿颗粒混合,或与干燥颗粒混合。一些新技术和新工艺运用于中药OSD 制法,如前处理环节的薄膜减压浓缩、陶瓷膜过滤,以制剂成型环节的干法制粒、沸腾制粒、流化喷雾制粒和喷雾制粒等。药用辅料的应用也呈多元化趋势。本文研究结果可为相关中药研发中工艺路线和环节设计提供参考。未来研究方向包括:①中药工艺路线与中药功效之间的关联性;②中药工艺复杂度与制剂规格或服用量之间的相关性;③特色中药饮片在中药口服固体制剂中的制法和工艺参数应用规律;④构建中药制剂制法数据库,支撑中药工艺多维度分析和决策等。

参考文献

[ 1 ] LEANE M, PITT K, REYNOLDS G, et al. A proposal for a drug product Manufacturing Classification System (MCS) for oral solid dosage forms[J]. Pharm Dev Technol, 2015, 20(1): 12.

[ 2 ] 张宁, 平其能. 生物药剂分类系统(BCS) 及应用进展介绍[J]. 中国新药杂志, 2008, 17(19): 4.

[ 3 ] LEANE M, PITT K, REYNOLDS G, et al. Manufacturing classification system in the real world: factors influencing manufacturing process choices for filed commercial oral solid dosage formulations,case studies from industry and considerations for continuous processing[J]. Pharm Dev Technol, 2018, 23(10):964.

[ 4 ] 张坤峰, 王政, 曹君杰, 等. 中药口服固体制剂原辅料近红外光谱数据库的构建及应用[J]. 分析测试学报, 2021, 40(1): 1.

[ 5 ] 戴胜云, 徐冰, 史新元, 等. 中药质量源于设计方法和应用:产品和工艺设计[J]. 世界中医药, 2018, 13(3): 550.

[ 6 ] 冯年平. 中药药剂学[M]. 北京:科学出版社, 2017.

[ 7 ] 杨明. 中药药剂学. 新世纪第五版[M]. 北京: 中国中医药出版社, 2021.

[ 8 ] 王芬, 徐冰, 张坤峰, 等. 基于粉体压缩行为的中药半浸膏粉“药辅合一”科学内涵研究[J]. 中国中药杂志, 2020, 45(2): 274.

[ 9 ] 倪健. 中成药制备工艺关键因素分析[C]. 南宁:2020 中国中药制剂大会, 2020.

[10] 尹兴斌, 曲昌海, 董晓旭, 等. 《中国药典》2020 年版一部收录中成药制法规律分析[J]. 中国中药杂志, 2022, 47(16):4529.

[11] 国家药典委员会. 中华人民共和国药典. 一部[M]. 北京:中国医药科技出版社, 2020.

[12] 杨明. 中药制剂工艺技术图表解[M]. 北京:人民卫生出版社, 2010.

[13] 王溶溶, 陈丹菲, 杨明华. 鲜益母草胶囊的研制[J]. 中国现代应用药学, 2003, 20(6): 3.

[14] 王亚红, 李战英. 甘草酸的提取和精制法研究现状[J].天津化工, 2003, 17(6): 3.

[15] 赵晓庆,廖冬灵,齐飞宇,等. 中药口服固体制剂制造分类系统(Ⅱ):片剂崩解行为分类[J]. 中国中药杂志,2023,48(12): 3180.