共线生产系指,在药品生产中,有多个产品使用共用的厂房、设施、设备等情况。
对某些特殊类别的产品,2010年修订药品GMP第四十六条已作出明确规定,即:
“(二)生产特殊性质的药品,如高致敏性药品(如青霉素类)或生物制品(如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品),必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。青霉素类药品产尘量大的操作区域应当保持相对负压,排至室外的废气应当经净化处理并符合要求,排风口应当远离其他空气净化系统的进风口;
(三)生产β-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施(如独立的空气净化系统)和设备,并与其他药品生产区严格分开;
(四)生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施(如独立的空气净化系统)和设备;特殊情况下,如采取特别防护措施并经过必要的验证,上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备;
(五)用于上述第(二)、(三)、(四)项的空气净化系统,其排风应当经净化处理。”
对其他类别的药品,如需要共线生产,应根据产品的具体特性、工艺和预定用途等因素做具体分析。
因此,应该先考虑能不能共线生产,再考虑有哪些风险,如何控制。
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产品类别(如:化学药品、中药制剂、生物制品、药用辅料)
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(2)共线生产品种的工艺
(3)共线生产品种的预定用途
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给药途径(如口服、外用、肌肉注射、静脉注射、鞘膜内注射等)
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慢性病用药或长期用药(药品在体内是否蓄积并产生毒性)
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经可行性评估确定可以共线生产的,企业应列出共线生产涉及的厂房、设施、设备和品种的清单,并明确所采取防止交叉污染的措施,如采用阶段性生产方式、设备的清洁及其验证、生产计划的合理安排、部分风险高的工序采用专用设备或容器具等等。
按照ICH Q9的质量风险评估流程,对上文识别出的控制措施进行评价,当判断为高、中风险时,应采取控制措施,然后对采取控制措施后的风险进行评估,当降低为低风险时,评估结束。
假如,经过风险评估后,确定两个产品可以共线生产,那么如何进行后续的清洁验证呢?
假设两个品种分别为片剂和胶囊剂,其生产共线情况如下图所示:
共线生产设备有:粉碎机、湿法制粒机、沸腾干燥机、整粒机、混合机、瓶装线
如果按照清洁验证计算公式中,接触面积为共用生产设备的总内表面积来考虑,那么共线总面积S=(粉碎机+湿法制粒机+沸腾干燥机+整粒机+混合机+瓶装线)?
如果单个产品做验证,那么已经把共线设备部分都考虑进去了,而且单产品的总设备链面积还更大,理论上限度更低。这个情况下,岂不是理论和实际矛盾了吗?
所以,实际上不用专门针对这种情况的共线设备单独计算限度。
当新产品和老产品清洁方法相同、新产品溶解度更高、经评估不属于最差产品且共线部分的限度没有降低时,也不需要重新进行清洁验证。只需要针对额外增加的生产设备进行清洁验证即可。
如果共线部分的限度发生变化,且降低时怎么办?什么情况下会发生变化?
当引入的新产品其批量较低时或日服用量较大时,共线部分的限度将变严。因为在清洁验证限度计算公式中,下一批产品的批量在“分子”,日服用量在“分母”。当“分子”变小,或“分母”变大,清洁验证限度将变小。
结论:不用单独针对共线设备进行清洁验证,而是采用——“最差产品的设备链+其他产品的专用设备”的方式进行共线生产情况下的清洁验证。
撰稿人 | 智药人生
责任编辑 | 邵丽竹
审核人 | 何发
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