冻干工艺经验谈-冻干工艺开发中的有关物质控制

2023-11-25

XG开放后的第一年，甲型流感病毒、肺炎支原体感染肉眼可见的高于往年，网络上各种评论国产药确实不如进口药的比比皆是，诸如国产药物药效比原研差的评论多到刷屏……我国制药行业以仿制药为主，更强调狭义的药品质量，强调与参比制剂的全面质量研究往往停留在“有关物质”层面。很多制剂从业者也总是把“有关物质”作为质量的核心标准--有关物质至少与原研一致或好于原研，这样做了就一定是质量好的药物么？

冻干过程是去除溶剂的过程，之所以冻干必然是由于API在溶剂中不够稳定，甚至有些液体体系中API在常温环境下的化学降解评价可以以小时计，我们来分析一下API在制成制剂过程中的有关物质不发生增长或基本不发生增长的必要性。

化学降解速率和程度的前提是分子自由移动及能级跃迁并相互作用，能强化分子自由移动的条件都是引起化学降解速率加快的因素，当分子热运动停滞或接近停滞的时候，化学降解速率几乎可忽略不计，从API到冻干制品的历程中，散装药液配制起到冻结过程是分子热运动最剧烈的阶段，当制品以固体状态处于低温条件下时，分子热运动较散装药液中分子热运动趋近于零，当制品温度高于玻璃化转变温度时，虽然看上去是固体，但此时制品中分子热运动的程度相对剧烈，所以玻璃态也是导致制品化学降解速率加快的因素。

一些活性成分在液体体系中的稳定性不足以维持其至少1-2年的化学稳定性，但在几天或几十天内相对稳定，散装药液配制过程无须特别控制也不会引起有关物质增长，在后续几个至几十个小时的冻干历程中，有关物质亦不会增长。

化学降解速率可以用小时衡量的制品，往往伴随着自身玻璃化转变温度较低的情况，制剂制备过程一定会导致有关物质增长。散装药液配制过程中往往需要控制配制温度在较低水平范围内以控制有关物质增长，在冻干过程可能亦采用更低的制品温度保持制品有关物质无明显的变化，以此获得有关物质更低的制品，希望制品有关物质增长能挺到货架期末期。

如上所述的制品已经不能用“简单对比制备过程中有关物质增长情况”作为控制有关物质的唯一标准。有些制品0天的有关物质远低于原研制剂，但稳定性极差，增长速率是原研制剂的几倍，通过制订严苛的API内控标准和制剂放行标准在商业化生产中操作难度极大，同时也并未降低制品货架期有关物质超限的风险，如果只有近效期的原料药则无法继续制剂的生产。

通过解析干燥退火，制品经历了玻璃态阶段，这个阶段中的分子热运动剧烈，与全程在玻璃化转变温度以下温度冻干的制品相比必然产生更多的降解产物，但退火时非平衡玻璃态的过剩熵和焓都会减少，分子运动性减少，分子运动速率和程度降低，虽然制品0天的有关物质更高，但在货架期过程中分子运动性不断降低，甚至分子运动趋于停止，化学降解速率更低，制品具有更好的货架期稳定性。

当纠结于制品放行标准采用更低的有关物质限度满足制品货架期标准中的有关物质限度时，我们还是首先从主观入手，是不是我们对有关物质及其增长速率的认知不到位或者是不是从一开始就误入歧途了。

满足制品稳定性有关物质要求，有且只有货架期标准有关物质限度值是绝对值，因为限度值是经过充分安全性评估得到的；而化学降解速率及制品放行标准的限度只能是一定范围内的相对值，因为不同的手段获取的制品化学稳定性并不相同。同一制品效期内任何时间点的有关物质不同，但药效完全相同。比如某制品效期2年，货架期有关物质限度为0.5%，那么制品有关物质为0和0.4%没有本质区别；当有关物质以每年0.3%的水平递增时，制品无论如何达不到2年效期；当有关物质以每年0.2%的水平递增时，则需要制品放行标准规定有关物质限度不高于0.1%才可能满足2年的效期，如果API的货架期标准有关物质限度为0.2%，近效期API则无法用于制剂的生产；若制品通过退火处理导致有关物质增长0.1%，但货架期有关物质递增水平仅0.05%或更低，即使使用近效期原料致使制品0天有关物质达到0.3%，制品依然满足2年效期要求。

综上，冻干工艺开发过程中的参数设计一定是与“工艺导致制品货架期有关物质增长速率”相关的，更强调最大限度降低制品货架期有关物质速率，而非冻干过程中的有关物质增长情况。望大家提出意见建议，共同探讨。

撰稿人 | Beyondw 冻干三维空间

责任编辑 | 胡静

审核人 | 何发