(1)预冻降温速率
冻干预冻过程的速率对冻干的影响是很难界定的,冷冻过程由过冷度和冰结晶速率两个参数表征。冰晶的大小决定升华孔径的大小。因此,过冷度越高,冰晶的尺寸就越小,对升华阻力就越大。第二个冷冻参数,即冰晶生长速率,决定了产品在冷冻浓缩液中的时间,蛋白类物料在处于冷冻浓缩状态中,是很容易发生活性损失的,因此,常用快速的冰晶生长速率来最小化产品在该阶段的停留时间。慢速降温的过程中,会有足够晶核形成时间,让样品的过冷度及温度分布均匀。
影响冻干粉复溶速率的因素是复杂的,冻干配方、冻干工艺过程都会对冻干粉的复溶造成影响。固含量、局部塌陷、冻干饼比表面积等是很重要的影响影响因素。一般使用共晶物质来提高比表面积可以在一定程度上提高复溶效率。
一个标准的冻干曲线图
冻干过程中,退火是指把冻结样品温度升到共熔温度以下,保温一段时间,然后再降低温度到冻结温度的过程。在升华干燥之前增加退火步骤可以增加产品的均一性。对于冻干工艺来说退火并不是必须的。在产品出现均一性问题的时候可以考虑退火工艺。
残留水分测定传统的检测方法一般是是卡尔·费休(KF)滴定和热重分析(TGA)。KF法应用最为广泛,可以测量冻干产品中的总水分。冻干产品的残余水分含量可以以各种形式出现:游离的、吸附的、化学结合,水化壳层、结晶水、平衡水,并非所有这些因素都与产品的活性或稳定性直接相关。热烘干法可以用于测量冻干后西林瓶瓶塞的含水量。
在设计冻干配方时要注意一个完整的配方应包含:(1)提供机械强度的赋形剂;(2)在冻干过程中提供热稳定性 (具有高临界温度)的添加剂;(3)对目的产品的活性保护剂;(4)提供稳定pH的缓冲剂。在冻干过程中一般只需要关注样品的共晶点和塌陷温度可。玻璃态转化温度等温度参数作为参考即可。可以通过冻干显微镜或者DSC来进行前期研究分析。
DSC分析图
撰稿人 | 薄月 ivd小食堂
责任编辑 | 胡静
审核人 | 何发
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