世界药物制剂新技术新途径开发应用最新进展

李迪 2023-08-11

口服固体制剂仍然是世界制药工业中最常用的药物剂型。在不久的将来，口服固体制剂应用将继续增长。本文指出了当前影响世界药物开发的主要挑战是克服生物利用度问题。介绍了药品加速开发途径的优势; 指出了在开发药品考虑特定患者群体时，以患者为中心的剂型方法的重要性。预测了在不久的将来得到发展的领域。

随着世界的药品研究开发项目中越来越充满着复杂的分子药物，患者体验变得越来越重要，研究开发人员希望能提供更多的专业知识和解决方案。口服固体制剂仍然是世界制药工业中最常用的药物剂型。在不久的将来，口服固体制剂将继续经历市场的增长。然而，一系列因素，例如对生物制剂的高度关注，在研究开发管道中较高比例的难溶性分子药物以及监管的发展路径，可能会改变平衡并提高新型创新剂型的形象，从而增加对专业技能的需求。

世界药品的开发渠道中充满着更复杂、更难生产的化合物，这些化合物需要复杂的给药策略才能正确地控制剂量。对专业技术的需求猛增，药物研究开发人员越来越多地寻求外包解决方案以将产品商业化。

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克服生物利用度问题

当前影响药物开发的主要挑战是克服生物利用度问题［1］，这是由于越来越多的复杂且难溶的分子药物纳入研究开发项目而变得更加困难。世界大约40% 的新化学实体(NCEs) 水溶性较低，这意味着改善生物利用度低下的策略

1.1 有多种技术可以提高生物利用度

过去可行的将药物制成片剂的剂型方法已经不再有效，因为药物分子需要更复杂和先进的药物释放技术来处理不溶性化合物。有多种技术可以提高生物利用度，但要使它们具有可行性，就需要如何应用它们的专业知识和经验，因此制剂更有可能获得有效利用。使用溶剂( 例如异丙醇，乙醇和丙酮) 是开发人员提高大多数药物溶解度的实用方法。此外，用于分散原料药的溶剂方法也可用于处理当今治疗性化合物中普遍存在的难溶性化合物。

1.2 需要创新的工艺推进成品的药物制剂

由于改进现有治疗剂的新药的发现速度放缓，因此需要创新的工艺来推进成品的药物制剂。使用创新技术有助于改善治疗手段，并减少该行业寻找新的活性分子的依赖。不断采用能够增强药物吸收能力的各种策略对制剂科学家来说是至关重要的。

1.3 目标产品档案(TPP)的应用

制剂配方设计师建议采用正交方法，并对各种方法持开放态度，特别是在早期开发阶段。良好的开发实践始于客户提供清晰的目标产品档案(TPP)，其中描述了理想的药物产品形象，包括给药途径、剂量、形状因素、pH 值、粒度分布等。一旦了解了TPP和活性物质的物理化学特征，就有可能开发出可能实现TPP 的潜在药物释放技术。

1.4 采用整体方法是成功的关键

而成功的关键是要采用整体方法，考虑到任何制剂配方的总体要求; 从原料药的特性(从理论上讲是唯一不能忽略的成分) 到最终用途市场，患者的需求和目标适应症。

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加速的药品审批途径的优势

2.1 加速的药品审批途径对药物开发具有明显的好处

加速的药品审批途径不仅可以帮助缩短开发时间，还能大幅降低成本。以美国FDA 的505(b) (2) 药品审批途径［3］为例，得益于加速开发途径提供的机会，创新药物剂型正在实现。该途径的主要优势在于505(b) (2) 的药品审批途径申请者可以使用其它公司提供的临床数据来寻求美国FDA的批准，而无需执行传统新药申请中的所有工作。该途径正被用于改进现有的药物产品，包括新的剂型、适应症、给药方案和新的给药途径。通过加速的药品审批途径，如505(b)(2) ，开发人员正设法以经济的方式为现有产品注入新的活力。根据美国FDA 的说法，该途径让药物开发人员有更快的途径来改进现有药物，包括更快起效的新剂型或以新的方式结合两种活性成分的新剂型。这包括创造新的给药途径，以增强治疗效果或剂量依从性。

2.2 美国FDA505(b) (2) 药品审批途径的前世今生

1984 年国会通过了《药品价格竞争和专利期修正案》(Hatch－Waxman Amendment) ，修订后的《联邦食品、药品和化妆品法案》505 部分为新药申请提供了三条路径: (1) 505(b) (1) : 申请包含完整安全性和有效性研究报告。(2) 505(b) (2) : 申请包含完整安全性和有效性研究报告，但至少有部分信息来源于非申请者开展或申请者无权引用的研究。m(3) 505(j) : 申请包含信息证明拟申报药物与参比制剂有着完全相同的活性成分、剂型、规格、给药途径、标签信息、质量、特性和适应症等。

2.3 适合505(b) (2) 申请的药物

(1) 有新适应症的药物: 老药新用是药研单位降低研发成本、缩短临床试验时间的方法，用已确认的化学分子针对某种疾病的作用情况展开研究，可加速老药开发的速度，甚至可以成为治疗罕见病的新药。

(2) 改变剂型、剂量、处方、给药方案或给药途径的药物: 国外上市的药物新制剂创新的主要方向是制备技术创新、给药途径创新、减少口服给药服用次数创新、包装创新。

(3) 现有药物的前体药物: 为提高药物生物利用度、增加药物稳定性、降低毒副作用、促使药物长效化等很多企业选择前体开发。据估计，前体药物约占全球药物的10%。除以上三点，新组合产品和某些情况下，含有新活性成分的药物也适合申请505(b) (2) 。

2.4 美国FDA505(b) (2) 药品审批途径的挑战

在没有获得如优先审查、加速批准、突破性命名、快速通道批准的情况下， 505(b) (2) 能最大程度节约批准时间。但申办者发起新分子实体(NME) 进入加速审查程序后，由于参比药物的专利或专有权保护，而505(b) (2) 申请的活性成分无专利，同时为确保申请的有效性和安全性，FDA 需额外研究，此时505(b) (1) 将是更优解决方案。

2.5 世界的其它国家的监管机构也提供药品审批加速途径的选择

在全球范围内，其它的监管机构也提供药品审批加速途径选择，例如在欧洲，欧洲药品管理局(EMA) 允许开发人员通过混合程序提交申请，该程序大致相当于505(b) (2) 。加速药品审批途径的吸引力正促使药物创新者重新思考现有的市场药物，并以更加注重以患者为中心的方式重新配制它们。这导致了一些创新，如长效注射剂需要比以前更低的给药方案，或者提高了药物的生物利用度，从而可以通过另一种更方便的给药途径释放药物。

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以患者为中心的药物剂型开发的方法特别重要

患者或消费者必须始终处于任何开发战略的最前沿。应始终记住，给病人服用的不是药物(即原料药) ，而是药品。对于一个制剂配方来说，要取得积极的临床效果，并为开发者带来商业上的成功，患者必须乐于使用它。

(1) 以患者为中心的剂型方法特别重要。实际上，在考虑特定患者群体时，以患者为中心的剂型方法可能特别重要。传统的剂型，尤其是片剂，可能并不总是由患者按处方服用，这可能导致不良的治疗结果，并使一个疗程的疗效大大降低。儿科和老年患者特别不愿意吞咽大药片，在这种情况下，粉末或液体的制剂可以提供更方便的治疗方法。

(2) 使用改进释放制剂提高儿科患者的药物依从性。而另一种改善患者体验并最终提高儿科患者药物依从性的方法是通过使用改进释放制剂，因为它们具有狭窄的治疗指数并可以支持剂量依从性策略。大多数患者群体对服药的反应良好，这些药物有效需要较少的剂量(并需要更长的时间) ，而且减少了剂量波动带来的副作用。此外，具有多种原料药和不同改良释放特征的固定剂量组合产品可以为儿科和老年患者提供更多的治疗价值和更好的结果。

(3) 提高患者的治疗依从性是通过掩味实现的。支持以患者为中心的药物剂型的另一种方法是通过掩味。克服这个问题也可以直接影响患者服用该产品的舒适度并提高治疗依从性。

(4) 提高口服药品的溶解度和生物利用度可改善患者的舒适度。在患有慢性疾病的患者群体中也发现了依从性问题。而使用口服药品治疗慢性疾病，可以提高患者的舒适度，并允许他们在家服药。支持以患者为中心的药物剂型的另一种方法是通过掩味。克服这个问题还会直接影响患者服用产品的舒适度，并提高治疗依从性。

(5) 以患者为中心的原则正以多种方式应用于药物开发。例如，基因图谱和先进的分析技术通过深入了解不同的患者群体以及药物的药代动力学和药效学效应，正在帮助个性化/精确的医药方法。因此，考虑到它们在特定人群中的疗效，患者可以在选择药品时更具选择性。

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与外包合作伙伴合作进行制剂配方和开发的重要性

4.1 与外包合作伙伴合作进行制剂配方和开发对非常规剂型的重要性

与外包合作伙伴合作进行制剂配方和开发可能对非常规剂型特别重要。剂型(如鼻腔和眼科) 以及植入式装置和储存库可能会给开发者带来更多的复杂性和监管问题。通过外包合作伙伴，开发者可以利用他们内部不具备的专业知识和技术。另一个好处是: 外包合作伙伴也可以扩展开发者的可用资源。如果客户有积压或缺乏可用资源，他们可以使用外包合作伙伴作为内部开发团队的扩展。

4.2 灵活性对于药物开发的成功是至关重要的

灵活性和能够适应制剂开发过程中可能发生的任何变化对于药物开发的成功是至关重要的。通过与具有商业化经验和复杂剂型(如改进释放或固定剂量组合) 技术专长的组织合作，公司将能够以敏捷和高效的方式克服项目的挑战。

4.3 专业化是制药行业的关键

如果我们的客户要在自己的生产设施上进行投资，他们将不得不投入大量的资源和资本。外包使药物开发人员可以在供应链中获得独特的技能和支持，这意味着可以实现其他好处，例如从长远来看，可以加快上市速度并降低成本。

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未来将增长的领域

以前被忽视的药物给药途径(如鼻腔给药制剂) 将在不久的将来得到发展。鼻腔给药可以为多种药物提供理想的途径并提高生物利用度，尤其是那些用于治疗中枢神经系统的药物。这种给药途径也可能适用于非常规原料药，例如生物制剂。

5.1 对外包合作伙伴的需求增加

正在开发的高效成分的流行程度不断提高，导致对可以有效管理相关控制问题的外包合作伙伴的需求增加。高能效设施需要大量资金，对控制的要求也很严格。因此，制药公司与外包合作伙伴一起以更有效的方式开发和生产产品，将更加经济实用。

5.2 不久的将来对增值的改进药物的需求潜力

在不久的将来将是很重要的另一个趋势是基于具有新用途、适应症、成品剂型或强度的众所周知的分子的增值药物。这些药物是对传统仿制药的改进，这意味着更高的成本，但它们比基于新化学实体的药物开发起来更经济。

5.3 使用人工智能挖掘原料药的潜力趋势

目前，在世界制药行业有一种趋势，使用人工智能来挖掘原料药，以达到相关的新发现的生化途径。未来的主要趋势将是使制剂与信息技术和任何相关设备相结合，重点是使其简单易行，甚至对患者具有吸引力，使其符合要求。然而，最终在研究药物开发时，将患者放在心上将是至关重要的。如果患者不喜欢这种剂型，那么他们就不太可能服用这种药物，从而导致不良的治疗结果。剂型应该是吸引而不是排斥目标大众。

参考文献

［1］欧阳小凤．质量风险管理在药物口服固体制剂生产中的应用［J］．中国卫生产业， 2018，3(8) : 33－34．

［2］黄晓龙，雷继峰．溶出度在药品评价中的作用探讨［J］．中国新药杂志， 2015，24(14) : 1584．

［3］陶田甜，邵蓉．美国505(b) (2) 路径对我国改良型新药政策改革的启示［J］．中国药学杂志， 2019(16) : 1355－1360．