站在无菌灌装领域的前沿
文章来源：PharmaTEC德国主编
发布时间：2014-05-09
--Optima Pharma技术论坛分享无菌灌装和冷冻干燥的未来趋势
制药设备工程师都是一些非常有创造精神的精英，这是注射剂灌装技术不断推陈出新的重要因素。用户有哪些需求，为什么当前对高灵活性有广泛的探讨？Optima Pharma 公司主办的制药技术论坛会告诉您一切。
“建立高水平的专业服务网络”——这是Optima Pharma公司制药技术论坛主办者提出的目标，公司总经理Jürgen Sch?fer先生一直遵循的公司发展方针。这家包装技术专业生产厂每搁三年就把世界各地的用户邀请到德国Schw?bisch Hall市，向他们展示最新的技术和产品，聆听各国用户的不同声音。
在2013年大会上，Cilag，Baxter，Bayer Pharma，Boehringer Ingelheim和Octapharma等公司也向到会者介绍了当前最新的技术，从无菌灌装使用的一次性医疗器械，拥有3套不同系统的灌装设备，到特殊注射器的专用灌装设备，涉及的内容相当广泛。
生物技术领域中蔚为风潮的一次性技术被引入到了灌装领域。Cook Pharmica生物制药公司：一家美国的按照合同订单灌装药品的生产厂，其70%的灌装生产都改用了一次性技术。用Cook Pharmica公司运营副总裁Ryan Hawkins先生的话来讲：实现了巩固企业在生物技术产品领域中的地位、提高生产效率两大目标，利用蠕动泵定量灌装疫苗、小分子药物和生物工程产品，比传统的时间控制—压力灌装系统明显减少了产品损失。同时，他也明确表示：这种灌装系统的技术革新所需的准备工作和实施过程与增加一台新设备相似。
高灵活性
经常会有用户提出“高灵活性”的需求，过去几年里，制药企业产品的多样性大幅度增长，制药企业也都做好了相应准备，需要经常更换灌装系统或者同时使用两套灌装系统。Cilag公司在一条专用灌装生产线SFC中配置3套不同的灌装系统。在设计和制造这条灌装线时，Cilag公司与Optima Pharma公司一起仔细地研究、分析了不同药品类型单独灌装的优点和缺点。其中包括一次性灌装试验时的颗粒物状况测定，例如根据批量大小不同的颗粒物极限值。在论坛中介绍双灌装系统的项目，一般情况下都会提到蠕动泵，包括临床试验时使用的双灌装系统设备。而Friesenius Kabi公司研发生产的一种灌装设备变型采用了冗余灌装系统。冗余的灌装系统安装在移动车中，可以便捷地对接到灌装设备中使用，这样，灌装线原来使用的灌装系统就可以方便地取下来进行卫生清理、杀菌消毒了。借助于平行进行的卫生清洁和灌装，这种灌装设备可以很快地完成卫生清洁、重新回到正常生产模式，这一灌装线上有需要无菌消毒和不需要无菌消毒的不同区段。
机器人技术
对灌装生产线提出的要求越特殊，就越需要使用到灵活的机器人技术。Baxter公司研发生产了一条特殊的注射剂灌装生产线，利用两套定量灌装系统把双组份粘接剂注射到一个涂覆筒的两个空腔中，这种产品的产量不大，每年都用这一特殊设计的专用设备生产。在这一灌装线中，机器人承担着上下料的任务。Sanquin Plasmaproduct公司则利用机器人在狭小的有限空间内承担成品、半成品的运输任务。该公司的产品几乎都要通过狭小的空间输送到现有的3个冷冻干燥机中去。利用这一机器人输送系统重新满足了原来无法满足的GMP药品生产质量管理规范附录Annex 1的要求和规定。这一新系统包括了提升机和机器人输送装置，在其帮助下狭小的空间不再成为不可逾越的障碍了，操作也可以不受限制的自由活动了。
密封性检测
符合GMP药品生产质量管理规范对安瓿瓶封口提出了许多要求和规定。根据GMP规范的附录Annex1规定，Boehringer Ingelheim公司对其安瓿瓶封口工艺过程—从安放瓶塞到卷边封口—进行系统的、详细的检验测试，以便确定密封性，并专门开发了一套测试设备，利用氦气检测泄露。利用这一测试设备，可以准确检测现有安瓿瓶瓶塞放置和卷边封口的工序组合以及瓶塞放置工位的密封性了。今天，他们利用摄像监视系统对缝隙尺寸进行百分之百的验证检验。另一位发言人提出了这样的问题：是否能够、如何利用标准化的、模块化的技术设备按照Annex1附录的要求和规定完成嵌套的、预杀菌消毒的安瓿瓶。高品质利基产品的生产厂从这类产品中获利不菲。
利用FMEA避免错误发生
利用两种不同的方法避免出现错误，越早发现并纠正了项目中的错误，带来的损失就越低。FMAE（潜在失效模式及其影响分析）就是项目管理者使用的一种方法：帮助项目组织者降低风险，实现最大效益。FMAE分析法的一个重要原则就是项目过程的可视化描述和过程说明。Aseptic公司的总经理Phil Templeton先生清楚地指出：所有考虑的出发点核心应是无菌生产过程区域“灌装和封口”以及它的前后工序，所有的工艺过程都应分为输入型和输出型，也包括生产过程中所用的原材物料—输入的原材物料和输出的原材物料，这样分类就可以概略地溯源编码了。然后才是确定每一工序所需的占地面积和空间，包括出入通道的面积和空间、确定车间空间的等级分类。FMAE分析的结果是7个子项汇总的总和，经过FMAE分析之后，生产/包装工序和生产支持用面积增加了90%。其中C级的面积增加了大约4倍，而D级的面积则减少了一半，无需分级的面积几乎翻了一番。若不进行FNAE分析，则容易错误估计车间面积的等级，从而导致有些重要的生产过程在设计之初就没有考虑到。
冷冻干燥是一种可靠的制药工艺技术。Octapharma公司一个有6台相同冷干机和多台改进型冷干机的项目则有点与众不同。整体设计的冷干机每台占地10?m2，由一台中央制冷机制冷。冷干机前方的装料和后方的卸料都使用了所谓的“比萨饼烤箱门”。自动化的、无框架的装卸系统在RABS限制性进出隔离系统控制下，从冷干机前后完成产品的上下料，接在冷干机之后的就是向封口工位输送产品的输送装置。完成了CIP原位清洁要求的工艺范围内的优化使得WFI公司每年预计能够节约大约十万欧元的生产成本。这一项目中传达出一个重要理念就是：协调一致的生产过程和所有冷干机的文件记录。由于使用的都是相同型号的冷干机，因此冷干机的工作过程和文件记录都可以在各个冷干机中共有。下一次将公布性能鉴定的结果，确认是否满足了设计目标的要求。为了控制这类项目中可能出现的风险，项目组织者采用多种风险分析和评估的方法进行风险管理，其中就是FMAE潜在失效模式及其影响分析。
三维立体设计
制药设备的设计制造中，三维立体设计技术的应用越来越多了。Optima Pharma公司介绍了制药设备设计开发中的3D技术应用：冷冻干燥设备隔离保护区内气体流动的1:1模拟，包括给冷冻干燥机上料，并利用高性能计算机与用户一起进行了这种虚拟现实的模拟实验。实验中，所有的设备功能、可以移动和能够移动容器和密封件的运动状态都可进行动态模拟，用户可在模拟过程中缩放显示屏幕，并进行讨论，这样就能在设计早期对气体层流的效果进行研究分析，做出有无必要进一步改进的决策了。
参加论坛的用户欣然接受这种现实虚拟的新事物，大多数被调查者都认为：木质实物结合虚拟现实是（目前）最有意义的，虚拟现实解决方案当然也有一些支持者和一些反对者，但是大家都普遍认为，这种展示方式能够使人们更好地理解所设计的制药设备。
隔离室分析评估
3年前的技术论坛上，几乎没有有关隔离室优缺点的讨论。而从那以后，隔离室的应用形成了气候，用户企业也都有了自己的实用经验。本届论坛中介绍的、在某工程项目中使用的隔离室通风技术引起了广泛关注。新建项目中，对当前隔离室技术的优缺点进行分析评估是非常有意义的，就像本文开始时提到的、有着三套灌装系统的生产线一样。
一个论坛参加者在评价本届论坛时说道：本届大会拥有开放的、专业化的讨论气氛，参与者受益匪浅。
图1 Cilag公司的首席工程师Peter Stuber先生在本届论坛中作了“引进使用可换定量控制系统灌装线”的报告
图2 Pharmpur公司总经理助理Bernd-Kristof Müller先生介绍了“嵌装安瓿瓶无菌连续灌装的精益过程”
图3 Cook Pharmica公司的运营副总裁Ryan Hawkins先生在一次性医疗器械方面有着丰富的经验和感受，在制药生产过程中一次性设备、元器件提高了效率
图4 3D体验：沉浸在虚拟现实的世界里
冷冻干燥和无菌灌装的未来趋势
Optima Pharma公司的负责人Jürgen Schafer先生认为：冷冻干燥和无菌灌装的组合是不同于其他竞争对手的最重要的特点。在接受本刊记者采访时他就目前这个领域的发展趋势回答了记者的提问。
PROCESS：Schafer先生，您在制药论坛中介绍的项目传递了这样的信息：用户对无菌灌装的要求不断提高，这是否是未来的发展趋势？
Jürgen Schafer：用户的要求的确是在不断的提高，这是一种长期的发展趋势，近几年来、尤其是生物医药产品诞生以来带来的、有着更高技术要求的新趋势。
PROCESS：常常听到的一个要求就是很高的定量精度。Optima Pharma公司在这方面有什么新进展？
Jürgen Schafer：定量精度是我们常常听到的要求，原因在于生物药品通常生产价格昂贵，定量精度涉及到现有的生物药品原材料最多可以生产出多少能够销售的生物技术药品，高定量控制精度具有关键性作用。统计分析技术的定量控制技术使得控制系统能够实现连续的定量控制，实现最佳的灌装精度，从而也能提高药品的产量。我们提供给客户的另一种非常准确的药物量灌装控制是一定量的预装，然后在电子称量设备上进行精确的补充灌装。即使是大批量生产时，在电子秤上最终精装也是百分之百的定量监控的，这样就可以避免从一开始就出现灌装计量错误，可以马上实现高精度的灌装。
PROCESS：近几年来，Optima Pharma公司把自己的产品从标准的单机扩展到了成套的交钥匙设备，这是怎么发展起来的？
Jürgen Schafer：交钥匙方案将会进一步成为市场中的主流。利用这一经营战略，Optima Pharma公司在短短的几年时间里就把销售收入提高了50%。在隔离技术领域中配套的产品系列，包括隔离室和冷冻干燥设备非常适合于不断增长的生物工程医药产品的需求。
PROCESS：无菌灌装设备市场中的供应商企业为数不多，技术上彼此也都非常接近，您认为贵公司在竞争中的最大优势是什么？
Jürgen Schafer：继续在这一市场中采取无菌灌装与隔离室技术相结合的特殊产品供应商的经营战略，同时也继续开发新产品。今天，我们认为：我们设备的模块化和灵活性有着新的重要优势，我们集中精力从事这方面的开发，我们已经把机器人技术引进了无菌灌装生产领域，并积累了丰富的专业技术经验，这样也就可以使我们更加灵活的配置药品生产设备了。因此我们说：Optima Pharma是满足用户特殊要求的专家。我们对未来市场动态的深刻认识和趋势把握使我们对未来的市场有了更加清晰的了解。
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