医药工业从18世纪中期开始发展，药剂的配方从草药到药膏和软膏，到片剂和胶囊。注射药物是高风险的产品，虽然最终灭菌是最好的无菌保证，但是能够承受灭菌工艺温度的药瓶越来越少。东富龙将冻干技术与无菌技术结合，成功开发了国内领先的无菌隔离技术，并将其应用于冻干制剂的核心区域无菌制药工业。

注射药物是高风险的产品，因为注射的过程突破了所有自然界赋予人类的天然保护屏障，任何杂质如果被注射到静脉或动脉中就会产生血栓，如果还混有生物负载，如病毒细菌或孢子可能会导致感染甚至死亡。在美国，大约有16%的医药制品通过无菌制造工艺生产，虽然最终灭菌是最好的无菌保证，但是能够承受灭菌工艺温度的药瓶越来越少。现在的产品正在从以化学物质为基础的药物转变成生物或生物技术产品，而这些产品受热后会变得不稳定。另一方面，生产人员是影响注射剂无菌生产的重要因素。

发展历史

1865年，Lister发现受伤感染是由细菌引起的，而碳酸能够降低感染的可能性。19世纪60年代早期，向下气流产生的封闭效应使得髋部的手术感染率从10%下降到1%，由此带动了该技术的发展。就工业角度看，在19世纪40年代初期，隔离技术主要应用于军事领域。HEPA能过滤掉99.97%的0.3μm大小的粒子。这项技术和室内的易清洗设计技术（倒圆角和不渗透材料）在二战后公开，并运用于工业。1961年，层流洁净室开始在工业领域广泛运用。随着HEPA过滤器在单向流洁净室的应用，1961年一部由美国空军颁布的有关洁净室设计的标准产生了，T.O. 0025-203。之后，与此相关的标准也在进一步的发展。

无菌工艺开始使用HEPA过滤器的正压洁净室始于19世纪80年代。在针剂灌装时，洁净室洁净度控制在100级，仅允许1‰的污染率。洁净服、面具、防护镜、手套和防护靴都是操作人员与产品和关键区域之间的屏障。许多人认为这是无菌工艺最终极的条件。

虽然隔离器技术在军事和电子领域运用得很早，但医药行业是在很久以后才开始采用这项技术，因此在早期，许多批次的药物在按药典规定的实际无菌测试中损失掉。19世纪90年代早期，Carmen Wagner 与支持者LaCalhene和Amsco建立了隔离技术使用者协会（ITUG），旨在促进隔离器的使用能降低无菌测试中的废品率。

在20世纪八九十年代早期的一些生物浮质显示研究中，显示了在一定时间内给定开口大小的容器在一定浓度污染物中被污染的可能性。这项工作激发了快速工艺、减少暴露时间和降低污染风险的研究。该研究表明：机器会产生颗粒物，但目前大多数的污染物由人产生，而这些污染物还包含活性的微生物。吹灌封（BFS）是最早结合利用这项技术的设备之一。

人是洁净室中最大的污染源已经是公认的了。Whyte的研究表明行动是如何影响洁净服上大于0.5μm的颗粒脱落的：静止时，每分钟50万个粒子；头部、手臂和身体的运动，每分钟100万个粒子；在2m/s的速度下行走，每分钟500万个粒子。

直到在19世纪70年代后期和80年代，工业才能满足PNSU=0.001的无菌要求。如果药品能承受工艺温度，那么最终灭菌是最理想的无菌手段。产品最初都是以化学物质为基础的药品，而转折点就在于更多疫苗和生物工业的发展，这些产品都是热不稳定的，而且还是污染物的繁殖介质。隔离器用于无菌测试、秤重、混合以及转移，然而将隔离器用于完整的灌装生产设备才是最后需要解决的。1985年，Baxter建立了数条带隔离器的IV溶液的工艺生产线。虽然在19世纪80年代末也有其他人偶然使用隔离器，但使用隔离器的趋势是从90年代初期才开始的。

隔离装置的分类及结构特点

安装隔离器的目的，就是将屏障安置在设备上而不是安置在人身上，也就是说对于灌装设备和使用者都进行隔离，这样干涉就不会产生了。在20世纪80年代后期，这个最初的概念仅仅是对灌装机加一个箱子（隔离器）。

图1显示了隔离装置的几种形式。其中（a）和（b）是目前较为常见的RABS系统，a为被动式RABS，主动式RABS通常又被称作oRABS，目前在国内制药企业的应用已经较为普遍，而图（c）为隔离器。虽然现阶段国内使用正在起步阶段，但随着新版GMP的出台，无疑将是未来中国无菌制药行业发展的趋势。目前，东富龙公司已有基于冻干制剂生产线而制造的隔离器，如图2、图3所示。

现代的隔离器多用不锈钢框架支撑窗、手套、转移站合格通风空调系统以及高效过滤器。气流从顶上向下推进，又从隔离器底板被抽出。FDA允许气流速度满足ISO 5级所要求的颗粒物和生物负载要求，而其他标准要求其速度达到0.45m/s±20%。隔离器内不会有人类脱落的皮肤颗粒物，而且隔离器特有的开启操作（如鼠洞）使其内部每立方英尺范围内只有2~10个大于0.5μm的颗粒物，但如果是一些特殊的工艺，如粉体灌装操作，最好是在底空气流动速度下进行，而不适宜在大风速的环境中进行。在隔离装置内部通常会在关键点放置粒子计数器、微生物采样器等装置，实时对隔离器内部环境进行监控。

隔离器的灭菌系统

灭菌工艺需要寻找到最佳的循环时间。许多生化去污剂都曾被使用过，目前92%的隔离器用户都使用H2O2作为灭菌剂，优化因素包括以下几点：

系统温度曲线，寻找冷点和热点；

化学指示剂测试，检测是否蒸汽已经到了所有地方；

生化指示剂测试，验证隔离器和设备上微生物减少103。常用脂肪嗜热芽孢杆菌，产品接触部分减少106。

图5为H2O2灭菌示意图及灭菌曲线。

小结

隔离装置运用于制药行业的历史并不长，但对于现代化制药产业无疑是重要的技术之一，尤其是无菌针剂的核心生产工艺，这项技术是药品安全、操作人员和最终使用药品者安全的必要保障，同时这也是东富龙公司开发无菌隔离装置的宗旨。