从国内制药行业发展趋势来看，新版GMP对无菌药品的生产要求较以往有了较大幅度的提高，药厂必须对其硬件设施和软件管理作出相应的改进；从国际制药行业发展趋势来看，传统的开放式无菌室已经不能够满足日益增长的无菌制剂生产需求，自动化、隔离化将是未来无菌制剂的发展方向。

为了明确未来无菌制剂生产的发展路标，解决目前无菌制剂生产中存在的种种问题，本期特别策划专题报道——无菌生产，诚邀业内人士就大家共同关注的热点话题展开讨论。

“如何做到Ａ级环境的维持尤为重要。它牵涉到高效过滤器、层流罩、RABS以及隔离器的质量和运行管理。并需要加强监测，除此之外，还须提高无菌操作人员的危机意识。做到硬件软件双管齐下，才能使生产环境得到无菌保证。”
——陈凯东，日挥株式会社事业推进本部生命科学Ｇ担当课长

十年实现隔离化和自动化

从先进国家的药品生产沿革看，随着经济的发展，人力资源成本上涨，加上无菌要求日益增高。自20世纪90年代起，逐渐开始导入自动化生产设备，并且于21世纪开始实行隔离化操作。由于人是最大的污染源，既减少了风险，又提高了生产效率和质量，还降低了人工费的支出，可谓“一石四鸟”。我认为无菌生产自动化和隔离化操作，也将是中国制药界的必然趋势。

我个人认为，中国正处于经济高速发展阶段，排位前50名的医药企业，为了进一步提高其竞争力，以及与国际接轨，将乘新版GMP颁布的东风，从资本市场筹集资金，会在近期开始建设自动化程度较高无菌生产线，以提高自身产品的质量，并借此机会把产品推向国际市场。日挥中我所属的部门也在积极在中国寻找投资的合作伙伴，并借力我司的GMP实力，在5~10年内创建共赢模式。其他前百名的企业，会在新GMP的5年过渡期内，大多医药工业专用设备都面临折旧年限，加之国产化的自动化无菌生产设备和隔离器质量提高，以及价格优势，也会加速企业导入自动化设备。总之，中国药厂将在未来10年左右逐步实现隔离化和自动化操作。

硬件软件双管齐下

在无菌工艺技术领域，我认为以下5个方面是难点。只有做好它们，才能真正实现风险控制：

生产环境的无菌保证：如何做到Ａ级环境的维持尤为重要。它牵涉到高效过滤器、层流罩、RABS以及隔离器的质量和运行管理。并需要加强监测，除此之外，还须提高无菌操作人员的危机意识。做到硬件软件双管齐下，才能使生产环境得到无菌保证。

无菌产品暴露场所的保护：开发密闭式生产工艺，减少开放式操作，在人员介入情况下，需采用RABS或隔离器实施无菌产品保护。

无菌过滤器的管理：严格按照操作规程，定期检查并记录。切实做好无菌过滤器管理，以防无菌过滤器内的细菌无限量滋生。使用前需严格实施“完整性试验”，并采用双滤器保护。

无菌生产设备的管理：严格按照操作规程，实施CIP/SIP以及RABS和隔离器的除染。加强生产设备的维护（比如干热灭菌隧道高效过滤器的高温下的产尘管理）。

无菌操作的管理：加强人员GMP培训，严格按照无菌操作规程，进行生产（包括健康管理、更衣管理、操作中无菌意识的形成等）。

案例说明

日挥公司医药工程部门从20世纪80年代开始从事无菌药厂设计建设。现已设计建设了上百个无菌药厂。GMP的三大要点是：减少交叉污染、减少人为差错、建立有效的质量管理系统。从以上观点出发，日挥公司可以提供以下几种方案：

日挥目前在日本主要提供设计方案为，C级背景下的A级（即采用隔离器）。无菌物料的传输均采用RTP方式，并尽可能采用在线监测技术（PAT），配套完善的质量管理系统。

方案特点：保证无菌药品，以及与无菌药品接触的西林瓶和瓶塞，在密闭系统下一气呵成。最大限度地减少了人的介入以及开放式操作，从而降低了污染和交叉污染的可能性。由于设备自动化程度较高，一定程度抑制了人为操作错误。由于采用C+A，减少了空调运行成本，并降低了对洁净服的要求。需切实做好工艺验证，特别是计算机验证和除染方法确认。其缺点是初期投资成本高。

案例说明：日挥承建的日本三大疫苗厂之一的流感疫苗预充式灌装生产线，该生产线的疫苗采用全封闭式的调配方法，减少了异物的混入。针筒采用清洗、干热灭菌以及灌装压塞均采用欧洲厂家生产的成套全自动设备。该套设备附带灌装量自动监测系统。该套设备安装在日本厂家生产的隔离器内。胶塞采用另一个欧洲厂家的灭菌设备，并通过RTP传输到隔离器内，实施压塞。以上设备均为订做。

提供方案为B级背景下的A级（即在重要区域采用RABS）。

方案特点：在灌装级压塞等重要区域，特别是工艺上有需要操作人员介入情况下，最为实用。虽然该方案仍采用B+A，未降低空调和洁净服的负荷，但是，由于RABS在操作人员和重要区域之间构筑一道物理屏障，从而降低了外来的污染。保证了产品的无菌性。其优点是初期投资成本较方案来的少，又能保证关键区域的安全性。由于该套设备仍有人工操作步骤，故如何防止人为操作错误是GMP培训的重要课题。

案例说明：日挥承接的某台湾药厂注射剂生产线改造项目的咨询业务，改造前生产线的洗瓶、搬运，均采用人工操作，且灌装间为静态百级加层流罩，由于生产时需要工作人员进行阀门操作，无法做到无菌保证，且在他们的产品中发现纤维状异物。故日挥建议他们导入自动洗瓶灭菌设备并在灌装工序导入RABS，既解决了洗瓶后纤维状异物的混入，也提高了灌装区的无菌保证。使其产品顺利进入国际市场。

提供方案为通常的B级背景下的A级方案（即在重要区域采用层流罩UDAF），该方案还有可分为FDA对应和EUGMP对应。根据要求把轧盖设在C级和B+A或C+A级气流保护。该方案我们建议使用自动化成套设备。

案例说明：日挥于20世纪90年代末期承建的小野药品冻干药品自动化生产线。（欲了解项目详情请与本刊编辑联系）

“中国无菌制剂生产企业，只有改变固有的经营理念，加大自主品牌药品的研发投入，改造提高自身的生产自动化进程，完善现有的生产硬件环境，加大与先进的跨国制药集团的合作，通过实施新版GMP的改造契机，切实提高自己的生产条件和运行环境，才能赢得生存空间。”
——崔学贤，伊马包装加工设备（北京）有限公司副总经理

无菌制剂安全生产的必然之路

要实现无菌制剂生产的安全目标（对产品自身、对环境的维护及操作人员的保护），发展制药生产设备及其系统的自动化、生产环境的高效隔离化是必然之路。

我国无菌制药工业的自动化、制药环境的隔离体系应用进程，相对欧美、日本等西方先进国家的水平，还有一定的差距。究其原因在于，无菌制剂生产过程的自动化，环境操作的隔离化控制系统的稳定运行，需要制药企业巨大的投入配套高度自动化的生产设备，加之维护隔离系统的稳定运行，需要付出高昂的动力运行成本。而我国无菌制剂药品生产商，因缺乏自主药品研发生产，大多数以重复加工生产廉价仿制药，以增加生产规模降低生产成本，勉强生存。

面对西方先进的制药工业强力发展与竞争，中国制药工业必然要经受市场竞争的洗礼。中国无菌制剂生产企业，只有改变固有的经营理念，加大自主品牌药品的研发投入，改造提高自身的生产自动化进程，完善现有的生产硬件环境，加大与先进的跨国制药集团的合作，通过实施新版GMP的改造契机，切实提高自己的生产条件和运行环境，才能赢得生存空间。

人是最大的风险

无菌制剂产品，因其剂型自身活性成分稳定特性，决定了其生产工艺及生产过程，对环境绝对净化的苛刻要求（对无菌制剂生产要求的净化概念，请参见国家颁布的无菌制剂生产管理规范相关定义）。故此，无菌制剂生产，其生产工艺及其生产整个过程的关键，就是如何控制好制剂产品本体在生产过程当中，规范管理好生产工艺设备、生产过程中操作人员在生产区域内与产品本身的接触行为，达到无菌制剂生产的安全目的。

如我们所知，相对于生产执行过程中各类设备、系统等，实施生产操作的人员则是破坏无菌生产所需净化条件的最大的敌手。而无菌制剂生产活动的主体构成则是各种工艺实施的操作人员，如何解决生产操作人员对无菌制剂工艺的合理实施，就是无菌制剂工艺生产安全的核心问题，也是该领域风险控制的难点所在。

“一次性技术能够保证整个生物制药下游生产工艺的密闭性和安全性，降低交叉污染的风险，降低劳动力成本，减少停工时间；特别是对于处于研发阶段的生物药品以及委托生产，具有方便操作和使用灵活、技术性能稳定的优势，并能减少先期设备投资，大大加速了生物药品的研发和面市时间，使用起来非常便利和灵活。”
——赵战勇，颇尔中国生命科学部一次性技术产品经理

一次性技术带来新思路

无菌工艺制备是指既不能除菌过滤又不能最终灭菌 , 因而必须采用无菌原料并使用无菌作业技术生产无菌药品。无菌作业技术可以有效降低微生物、微粒和热原污染的风险。一次性技术产品的应用可以为无菌生产提供新思路，一次性技术能够保证整个生物制药下游生产工艺的密闭性和安全性，降低交叉污染的风险，降低劳动力成本，减少停工时间；特别是对于处于研发阶段的生物药品以及委托生产，具有方便操作和使用灵活、技术性能稳定的优势，并能减少先期设备投资，大大加速了生物药品的研发和面市时间，使用起来非常便利和灵活。

保证料液和产品的安全传输

无菌操作中的核心问题就是保证料液和产品的安全传输，在传输过程中我们经常面临无菌对接的问题，需要将两个独立的无菌单元连接起来，并且保证连接的安全性，PALL公司特有的Kleenpak无菌连接器是行业内公认的可用于无菌药品的终端灌装连接的技术，它以其标准化操作、操作简便、安全可靠等特点快速赢得了行业的认可，Kleenpak无菌连接器目前广泛应用于药品灌装的最终阶段，实现终端除菌过滤后料液储罐和灌装机的分配器管路在无需任何保护操作的情况下药品无菌灌装操作，同时Kleenpak无菌连接器也可以帮助实现无菌料液罐体的转移操作。

随着新版GMP的贯彻实施，冗余过滤的操作也越来越被药品生产企业考虑，传统滤壳滤芯的冗余设置设计操作不易控制，比较繁琐；PALL公司独特设计独特开发一次性冗余过滤系统，该冗余过滤系统设计灵活，轻松实现除菌过滤前对首要过滤器和次要过滤器进行完整性检测，保证了药品的无菌生产，同时整套系统采用经过验证的伽玛灭菌方式进行灭菌消毒，操作简便。

隔离器替代洁净室

隔离技术在制药工业的应用主要用于药品的无菌生产过程控制以及生物学实验，在制药工业中的应用，不仅满足了对产品质量改进的需要，而同时也能用于保护操作者免受在生产过程中有害物质和有毒物质带来的伤害，降低了制药工业的运行成本。随着21世纪生物医药技术的快速发展，对洁净技术的要求不断提高，传统的洁净室(局部屏蔽)已越来越不能满足使用者的需求，无菌隔离器的应用越来越普及。

“微生物污染的预防和焊接质量是系统检查的重点，同时，“质量源于设计”和“过程控制”的理念需要在全行业进行推广。”
——张功臣，奥星集团制药用水系统工程技术经理

PROCESS：您认为在制药用水技术领域，风险控制的难点主要是什么？

张功臣：微生物污染的预防和焊接质量是系统检查的重点，同时，“质量源于设计”和“过程控制”的理念需要在全行业进行推广。

PROCESS：贵公司能提供什么样的无菌生产工艺解决方案？具体针对何种问题？

张功臣：奥星可提供以下解决方案：

符合cGMP要求的制药用水交钥匙项目工程（包含纯化水机、蒸馏水机、纯蒸汽发生器、洁净管道系统等）；

符合cGMP要求的配液系统和CIP/SIP系统交钥匙工程；

符合cGMP要求的完善的验证服务；

符合cGMP要求的自动化控制系统；

符合cGMP要求的胶塞清洗机和干热灭菌柜。

PROCESS：无菌生产区域设备的发展正趋向于自动化、隔离化操作。中国的药厂距隔离化、自动化操作的实现，还有多远？

张功臣：尽量避免人的污染是GMP贯彻中的一个方向，自动化隔离化操作有助于避免人对药品生产的潜在污染风险，中国新版GMP已经为中国制药行业引领了一个新的目标，只要中国制药人沿着这个正确的方向努力，不久我们就能够赶上国际水平，真正实现隔离化与自动化操作。

“（采用全自动进出料系统）无菌室内部操作人员大大减少，避免由于大量人员的介入对产品造成的污染。自动化最大的好处就是防止人为出错，自动进出料系统一旦被验证后，重演性和再现性比较强。”
——郑金旺，上海东富龙科技股份有限公司技术总监

新GMP接轨国际主流法规

无菌生产区域设备的发展正趋向于少人化、隔离化或无人化操作，这是未来无菌注射剂发展的方向。如何减少无菌注射剂核心区域操作人员的介入，避免操作人员对产品造成的影响，只有采用自动化取代原有的手动方式。自动化以后，无菌室操作人员数量大大降低，带来的好处是：减少微生物负荷，降低污染的概率，更好地保证产品无菌要求，减少运行成本；隔离化带来的好处是：无菌室（A级）所需空间少，洁净区的概念更清楚，背景环境简单，只需D级或者C级，更衣程序变得简单，更低的运行成本(空调、无菌服等)，更好地对操作人员进行保护和更好地保护产品的安全，减少微生物的检测。

目前，国际上各国法规的高度一致性，中国2010版GMP附录一无菌药品基本等同于WHO附录四或者EU-GMP附录一，无菌药品生产的要求越来越高，与国际上主流法规市场的要求一致，新版GMP无菌室洁净级别的划分采用A、B、C、D的方法，首次引进了动态监测的概念，只有减少或者避免操作人员介入到核心区域（或叫高风险区），借助于隔离装置或者密闭装置才能达到动态A级的要求。

人工操作弊病多

目前，许多制药厂仍然让操作人员把一瓶一瓶半压塞的药品，通过冻干托盘从液体灌装机的出口送往冻干机的搁板，冻干结束后，再通过操作人员手动地把冻干制品送入到轧盖机的进口。这种人工操作的弊病很多，风险也很大，主要包括以下几个方面：操作人员成为主要的产品污染来源，中国冻干制剂生产的一个显著特点就是大规模制造，很多药厂都是采用40m2的冻干机用来生产冻干制剂，而且在一个无菌室一装就是好几台冻干机，在冻干机进料和出料的过程中，无菌室多的时候人员有5~6个人，存在非常大的污染风险；同时也不满足“强效高致敏性药品必须尽可能避免与操作人员接触”的要求。风险控制的难点主要是大量人员的介入造成的交叉污染，人是无菌室污染的主体，是不可控的因素，再现性和重演性比较差。

防止出错和交叉污染

东富龙可以提供的无菌生产工艺解决方案有：

冻干机的全自动进出料系统。灌装机半加塞出来的西林瓶到冻干机搁板和冻干结束后冻干机搁板上的西林瓶到轧盖机进口之间的转移采用全自动转移，取代了传统人工转移进出料，无菌室内部操作人员大大减少，避免由于大量人员的介入对产品造成的污染。自动化最大的好处就是防止人为出错，自动进出料系统一旦被验证后，重演性和再现性比较强。

隔离器（RABS、cRABS、Isolator）。隔离器主要的作用就是防止交叉污染，在产品和操作人员之间形成一道屏障系统，一是防止人员对产品造成污染，保证无菌；二是防止高致敏性产品对人员造成污染，保护人员。

“无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其他质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验。无菌药品的生产企业需要充分认识和理解‘质量源于设计（QbD）’和‘质量风险控制’概念。”
——崔铁民，赛多利斯斯泰迪生物技术（北京）有限公司制药工艺过滤纯化产品应用主管

验证与再验证成为难点

新颁布的《药品生产管理规范（2010年修订）》引入质量风险控制概念，对药品生产企业提出更高的要求。质量风险控制是无菌药品生产的关键内容。无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其他质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验。无菌药品的生产企业需要充分认识和理解“质量源于设计（QbD）”和“质量风险控制”概念。

谈到无菌工艺技术领域的风险控制难点，其中一点就是如何建立正确的风险控制管理体系包括风险评估、控制、交流和审核。随着法规的不断更新，对无菌生产领域风险点的认识不断发生变化，风险控制策略的制定也需要越来越细致，对生产厂家提出了越来越高的要求。

关键工艺的验证与再验证是无菌药品生产非常重要的环节。哪些设备、工艺需要经过验证，如何验证，制定的验证计划是否充分,对国内多数制药厂家来说是难点。

针对无菌工艺技术领域的具体问题，风险控制的难点主要有如下几点：

无菌制剂罐（分）无菌隔离化风险控制。非最终灭菌制剂的灌（分）是处于B级背景下的A级，人是无菌灌（分）的最大污染风险源。如何避免人对无菌产品造成污染，如何真正达到A级无菌保护，如何将人员与高风险区域隔，这些都是风险控制的难点。

除菌过滤器SIP、完整性测试、工艺验证；呼吸器SIP和在线水侵入法完整性测试。

无菌取样、无菌传输、无菌连接等是发生污染的高风险环节，是无菌制品生产中的控制难点。

一体化解决方案

赛多利斯斯泰迪生物技术有限公司（Sartorius Stedim）致力于为全球生物制药行业的药物研发及生产提供安全、快速、经济的一体化解决方案，涵盖了上游发酵（细胞培养）、过滤、纯化、液体处理技术和实验室技术。

针对无菌工艺领域风险控制，Sartorius Stedim能够提供一系列解决方案：

作为工业膜过滤技术的开拓者，Sartorius Stedim拥有80多年专业过滤技术和应用经验，可以提供多种材质和规格的除菌滤器。同时不断创新成为制药过滤行业的领导者。

提供功能完善，行业领先的Sartocheck完整性测试仪系列，为除菌过滤的安全提供了保证。

提供液体、气体除菌滤器在线完整性测试解决方案。

针对不同产品、不同无菌生产工艺，提供实际有效的验证策略和验证服务。特别是使用真实料液的溶出物（Leachable）验证，针对滤器、储液袋、胶塞、管道等与药品直接接触材料。

提供Biosealer和Biowelder无菌封管机和无菌接管机，大大降低无菌过滤和传输的风险。同时可以提供SteamTthrough、Opta和Clipster等无菌连接技术和产品。可靠、经过验证的无菌管路连接装置无论在非洁净环境还是洁净级别生产环境中都能在两个预灭菌组件间建立无菌液体传输通路。

提供Biosafe、Biosteam S实现胶塞无菌密闭传输；提供Biosafe RAFT系统实现液体在不同洁净级别间的传输。不同洁净级别的无菌传输系统可以实现隔离工艺区之间的传输，允许使用者把工艺所需溶液的制备和供应与主要工艺室分开，减少洁净室面积，优化人流和物流。

还需技术和经验的积累

新版GMP对无菌生产的要求大大提高，并将隔离操作技术、吹灌封技术首次列入规范，这些新技术的提出是今后发展的必然趋势。中国的一些医疗设备供应商也开始了一些尝试，但目前比较好的技术还是集中在国外。Sartorius Stedim的Biosafe系列无菌传输袋、传输端口就是为安全传输组件、液体和粉末提供可靠和易于使用的解决方案。在完成传输的同时能够保持隔离器、RABS和洁净室等关键区域的完整性。Sartorius Stedim在全球已经和Bosch和BD等相关领域内的行业领导者展开全球合作，例如Biosafe已整合于Bosch最新型灌装系统。相关技术和产品已经在全球一些知名制药企业中得到很好地应用，目前在国内一些高端生物制药企业已得到成功应用，并且在相关领域逐步推广。近年来，中国的一些先进的药厂开始投入巨大财力尝试使用隔离化、自动化操作的设备，但是往往没有充分考虑由于自动化、隔离化带来的限制问题，并未很好地应用于生产。因此，药厂普遍地使用还需要技术和经验的积累。