手足口病多发生于5岁以下儿童，主要表现为手、足、口等部位的疱疹。少数患儿伴发心肌炎、肺水肿、无菌性脑膜脑炎等并发症，个别病情发展迅速的重症患儿，或可导致死亡。

手足口病病原体有柯萨奇病毒A组(Cox A)的16、4、5、9、10型，B组(Cox B)的2、5型，以及肠道病毒71型(EV 71)等，其中以Cox A16和EV 71最常见。各种病毒引起的手足口病在临床体征上无法进行区分，但以EV 71引发的疫情最令公众担忧，因为该病毒感染会增加婴幼儿发生严重神经系统疾病的风险。

澳大利亚悉尼医学院传染病和免疫学系教授McMinn博士于2014年2月27日在NEJM杂志上对我国EV71疫苗的相关研究进行了专题述评，现内容编译如下。

EV 71病毒于1969年由美国首次发现，并在1975年和1978年分别在保加利亚和匈牙利引发过严重的神经系统疾病大流行。此后二十年间仅引起过轻症或散发的手足口病。直到1997年，马来西亚爆发了儿童急性EV 71感染，导致41名儿童死亡。次年，中国台湾爆发的手足口病大流行导致了78名患者死亡。

自从1997年以来，全球各地陆续报告了EV 71感染大流行的发生，涉及新加坡、文莱、日本、越南、中国香港、韩国、泰国、柬埔寨、菲律宾、法国和中国大陆(中国大陆自2008年开始每年报告)。据估计，过去十年中，全世界已有超过600万人感染EV 71，超过2000人死亡。

依据编码结构蛋白的VP1基因核苷酸序列不同，EV 71可分为A、B、C、D四个基因亚型。而根据近期亚太地区发生的疫情，又分离出EV 71的新基因亚型B3、B4、B5、C3、C4和C5。

虽然目前尚无证据表明哪种特定基因亚型与疾病严重程度增加相关，但是感染大流行常与病毒亚型的变化有关。临床或病毒学监测发现一个新的EV 71基因型需要长达5年的时间。此外观察发现，在疫情流行中，重组病毒株常占主导地位，表明EV71毒株间的重组也可能是导致病毒多样性增加和疫情复发的主要原因。

EV 71感染者的临床表现和严重程度具有较大个体差异。大多数感染者无明显临床感染症状，常见表现有上呼吸道感染、咽峡炎或手足口病。手足口病患者典型表现为手掌、足底、臀部和口腔粘膜水疱样病变，口腔内粘膜也常发生溃疡。

EV 71感染导致的单纯手足口病患者手掌水疱样皮损

EV71感染引起的神经系统即可发生，主要包括脑干脑炎、急性弛缓性麻痹和无菌性脑膜炎。EV71感染引发的无菌性脑膜炎患者通常可以痊愈，但急性弛缓性麻痹的结果却很严重，常可导致患者永久性瘫痪。影像学和组织病理学证据表明，该病毒可模仿脊髓灰质炎病毒对脊髓前角运动神经元细胞进行溶解性感染破坏。

EV 71感染最严重的神经系统并发症为脑干脑炎，即下丘脑、脑干、脊髓和小脑齿状核发生大面积炎症。有组织学证据发现，神经组织中存在EV 71抗原，表明该病毒是通过感染特定中枢神经系统结构引发疾病的。

罹患脑干脑炎的患儿通常表现为肌阵挛、肌震颤、共济失调、眼球震颤和脑神经麻痹，偶有病例可以痊愈，但更常见的是发展为永久性神经系统后遗症。脑干脑炎发病迅速，其特点是突然发作的神经源性肺水肿，表现类似急性心肌炎。组织学及神经放射学证据表明肺水肿发病是神经源性的。

EV 71感染引起脑干脑炎的MRI表现。正中矢状面T2加权核磁共振成像显示，从中间髓质部到T9水平的脊髓位置出现高信号病变(箭头所示)。

EV 71感染相关的神经源性肺水肿进展迅速(历时24~36小时)，并且死亡率高。虽然儿科重症监护支持如使用米力农、静脉注射免疫球蛋白和体外膜肺氧合等措施可减少患儿死亡率，但是大多数幸存者最后还是留有明显的神经系统后遗症，且严重并发症多见于2岁以下的幼儿。

在有些地方尤其是在亚太地区，由于缺乏有效抗病毒药物或其他治疗，使得预防EV 71感染的急性神经系统疾病成为公共卫生关注的重点。

该病毒感染通过粪-口途径密切接触传播，但是由于大多数感染并无症状或表现轻微，因而限制了公共卫生干预措施如洗手、消毒、流行期间保持社交距离等的有效性。实际上，这些措施对预防疫情来说基本无效。因此，开发疫苗可能是控制甚至消灭EV 71感染的最佳手段，正如由于广泛的疫苗接种已几乎根除的脊髓灰质炎那样。

中等以上收入的亚洲国家中强烈的公共卫生需要以及市场需求，推动了EV71疫苗的快速发展。目前已有多种策略应用到EV71疫苗的开发中，如全病毒灭活、病毒样颗粒的研发、减毒活EV71病毒株的选择以及亚单位疫苗的克隆表达，尤其是对发挥主要免疫作用的VP1结构蛋白等的克隆。

得益于现有疫苗生产技术的应用，全病毒灭活疫苗的研制已成为当前发展最迅速的防疫手段。中国在2013年完成了一项灭活EV 71疫苗的III期临床试验，还有另外两项III期临床试验近期也有报道。这三种疫苗均采用2008年以来在中国流行中占主导地位的C4A基因型。

这三种疫苗均能有效预防目标人群(6个月到6周岁儿童)发生手足口病或咽峡炎，免疫期限为疫苗接种后11-13个月时间。目前为止还没有关于这三种疫苗引发安全问题的报道。

疫苗接种两剂后可对超过98.8%的儿童产生免疫力保护作用。研究发现，接种后血清中至少中和抗体滴度至少达到1：16才能抵抗EV 71感染所引发的手足口病或咽峡炎，且没有研究证实该疫苗可预防EV 71感染引发的神经系统疾病。事实上，只有疫苗获批生产上市，并开始进行反应监测后，才能真正了解其抵抗感染所致神经系统疾病的效力。

最近有研究表明，EV 71疫苗不能交叉预防所有EV 71基因型或Cox A16感染。因此，中国生产的基于C4A基因型的EV 71疫苗可能并不能对其它EV71病毒基因型感染产生保护性免疫。所以，今后有必要开发多价疫苗，以确保可对所有EV71病毒株产生保护性免疫。

全球应对EV 71引发严重神经系统疾病所作出的反应很积极。值得一提的是，在过去17年中，EV 71相关研究和疫苗开发主要集中在亚洲，这不仅表明EV 71感染主要流行地区集中在亚洲，还强调了亚洲作为医学研究中心与日俱增的重要性。

如果能证明这些疫苗可有效预防EV 71相关神经系统疾病，那么该疫苗将成为EV 71感染流行地区控制、甚至消灭疾病的重要工具，也将对控制EV 71所致的神经系统疾病甚至消除EV71感染做出卓越贡献，成为亚太地区乃至全世界儿童的无价之宝。