前列腺癌的基因组构成及进化

2013-08-08

大规模癌症基因组测序计划的一个好处就是它们正准备着让我们洞察癌症基因组的短暂改变，从而了解这些这些变化如何对肿瘤的开始和发展产生作用

大规模癌症基因组测序计划的一个好处就是它们正准备着让我们洞察癌症基因组的短暂改变，从而了解这些这些变化如何对肿瘤的开始和发展产生作用。为了更好地了解前列腺癌的基因组构成以及进化，Levi Garraway、Francesca Demichelis和同事对57个前列腺肿瘤进行了全基因组测序，并与正常组织进行了匹配，他们利用计算机建模分析了基因组重组是如何出现的。

作者发现，这些样品中的基因组重组通常发生在一个事件“链条”的背景下，并且对于这一链条的系统分析表明，其中的大多数导致了DNA删除，以及涉及删除尽头或新伙伴(而不是互相彼此)的融合断点。肿瘤数据被拿来与一个概率模型——邻近的成对DNA断点会彼此独立地出现——进行了比较;这一分析揭示了两者之间的一个偏差，表明这些重组可能是相互依赖的。为了更进一步了解链条是如何形成的，作者创造了一种算法，名为“链条发现者”，而这揭示了在相同的肿瘤中经常出现几种链条(63%的肿瘤具有两个或更多链条)，并且链条具有可变数量的重排，从3个到40多个不等。这种复杂的重组现象被称为 “chromoplexy”(源自希腊语pleko，意为“编织”)。

考虑到前列腺肿瘤的特殊子集，作者发现了chromoplexy中的差异。与ETS肿瘤相比，包含有ETS家族转录因子的致癌混合的肿瘤具有更多的染色体之间重组，以及包括超过1个染色体的单一事件;考虑到在雄激素受体(AR)调节的转录中表现出的ETS混合的出现，作者假设chromoplexy在这个背景下可能会与转录过程耦合。有趣的是，在ETS肿瘤中看到的重组模式更使人联想起chromothripsis，并可能在被公认的肿瘤抑制基因编码染色质域螺旋酶DNA捆绑蛋白1(CHD1)损失后紧跟着出现。

总的来说，chromoplexy频繁导致同时发生的删除或普通癌症基因的重组，并且为了对其有更进一步的了解，作者调查了每个改变的无性系状态。几种常见的删除————包括NK3同源1(NKX3-1)以及生产ETS融合TMPRSS2–ERG的删除——是无性系的，而其他的，例如PTEN的删除，则是亚无性系的。在此基础上，作者提出一个与这些以及其他常见病变有关的典型前列腺肿瘤的发育有关的“统一路径”。有趣的是，在无性系以及亚无性系中都存在重组链条，这意味着多轮的chromoplexy可能会发生，从而导致作者提出这些肿瘤的进化是不时被打断的。

这些数据为我们绘制了一幅基因组结构和前列腺肿瘤历史的清晰画卷，并为致癌事件的年代表提供了线索。然而，它重要的强调了chromoplexy概念源自计算模型，而它所发生的机制需要用实验加以证实。

前列腺癌的基因组构成及进化

评论

热点文章