随着“重磅药物”时代来临，生物制药行业商业模式也在发生变化。一次性使用技术可以满足制药商柔性制造技术需求,在生物制药行业应用越来越 广，并已经建立了许多成熟的工艺流程。本文讨论了如何将单克隆抗体(mAb)一次性使用制造工艺集成到独立模块化洁净室系统中，从而为客户提供“拆箱即 用”制造解决方案，并介绍了工艺和设备部件及其优点。

随着“重磅药物”时代来临，生物制药行业商业模式也在发 生变化。个性化药物、生物仿制药和生物改进药(biobetter)的兴起以及疫苗全球性需求等多项因素迫使生物制药商重新思考其未来的制造能力的如何实 施。有一点可以肯定：传统的大规模、单一用途、资本密集型制造策略已无法满足制药行业新生产需求和经济需求。

一次性使用技术能够帮助制药企 业建立灵活生产设施，因而在生物制药行业的应用也越来越广泛，并建立起了许多成熟的工艺流程。采用一次性使用技术可以减少清洁和验证流程、节省时间、减少 设备占用空间，这些优点现已获得制药业的认可，并将继续推动创新产品的研发。从过去小规模生产采用的一次性囊式滤器和软管，到而今制药工艺应用的 2000L一次性生物反应器和2500L一次性混匀系统，在过去的十年间，制药企业见证了这一过程。

目前，生物制药行业设计和构建生产设施 的方法有待发生本质变化。这种改变的主要驱动力来自降低设施建设成本和生产成本(1)。创新型生产设施需要更加灵活，建造更加快速，具有更低的资本密集 度，能够根据需求生产多种不同的产品，并且在建造后即可快速满足合规性要求。专业制造技术和创新解决方案的诞生，促使新型生产设施理念和相关产品悄然兴 起，以期满足生物制药行业的新兴需求。

本文讨论了如何将单克隆抗体(mAb)的一次性使用制造工艺整合到独立的模块化洁净车间系统中，从而全面实现“拆箱即用”的生产解决方案。同时，还概述了生产工艺和设施，及其相关优势和进展。

本文为下一代生物制药设施提供了整体设计蓝图，讨论了该方法在灵活性、成本和时间表方面的优势。文章所呈现的理念亦可用于其他生物制药工艺和设施，包括但不限于疫苗生产、多产品/多工艺能力以及临床药物制造。

图1 G-CON pod内部图

一次性使用工艺设计

技 术平台开发是生物制药行业越来越盛行的方法。使用技术平台可以标准化上游和下游生物制药工艺和分析方法，显著降低产品从研发到商业化所需的时间和成本。许 多生物制药企业已将平台细胞系和表达系统成功应用于上游工艺中。百施美施贵宝(BMS)等公司目前正利用基于平台的方法开发抗体和其他药物分子。

制 药工艺的标准化促进了工艺设备和技术的标准化。设备技术平台可以针对某项工艺而设计，也可作为设计基础应用于相似分子类型的生产，比如mAbs。这种模板 可为新平台的开发提供参考，在产品开发周期的工程设计和操作设计阶段节约宝贵的时间和精力。而一次性使用系统应用于技术平台则可进一步缩短建立生产能力所 需的时间。

一次性使用技术的持续创新和实用性使完整的一次性单元操作整合入工艺平台成为可能。赛多利斯斯泰迪生物技术公司（简称SSB) 结合其完整的产品线，已经开发设计了基于一次性使用技术的通用工艺平台。目前，SSB公司的Process4Success平台已应用于mAb生产工艺， 生产各种批量和效价的单抗类产品。除了下游纯化工艺仍使用的层析介质色谱外，该平台所有单元操作均采用一次性使用技术，包括灌装和可控冻融。

本 文集中讨论单抗500L培养规模的概念设计。表I中概述了上游、下游以及支持工艺中采用的工艺步骤、设备/一次性技术。对于色谱分析工序I和II，可根据 客户需求整合所有品牌层析柱、层析介质和系统。Process4Success平台可作为工艺基础，根据客户特定工艺需求进一步设计改造。

图2 G-CON pod外围图示-设备连接

生物制药生产设备

过 去，生物制药生产设施的建立总会遇到一些挑战，有时工艺限制了厂房设计，有时生产设施也可能限制工艺开发。完全模块化、独立的洁净厂房以及一次性使用技术 可解决现有许多问题。模型设计变量包含空间总容积、分级要求、污染物清除以及其他变量。更高的产能、针对性更强的市场细分将降低总的材料消耗。厂房设计通 常需要满足下述部分或者全部要求：

更低的资本投入；

为产品开发向商业化快速转移提供平台；

提供快速启动能力，满足合规性要求；

可根据工艺和产品的变更而灵活、重复的使用。

现在，制药公司几乎无法承受一套价值5亿美元、且仅用于一种产品生产的设施；当生产能力过剩或被淘汰时，这类设施往往被废弃。完全独立、灵活、可重复使用的洁净厂房可满足制药行业的新兴需求。

这类洁净厂房设计通常具有下述功能：

像工艺设备一样可以购买与折旧

便于移动搬运；

便于整合到主生产设备和工艺系统中；

仅需要基本空间；

可实施洁净处理，重新启用和重复使用；

可满足所有常规分级要求；

内部包含加热、通风、空气调节(HVAC)和过滤功能。

图3 配备有Sartorius Process4Success一次性使用工艺平台技术的单克隆抗体生产设备

POD方法

G-CON公司开发了一系列独立的洁净室，称为“pods”，可满足这些标准要求。典型pod规格为24’×42’，可拆分为两个12’的部分，用平板货车运输至客户现场。Pod可以构成70.6m2以上的工作面积，如图1所示。

Pods 配备有空气轴承，可在一层压缩空气上轻松“飞行”到指定位置。将生产设施移动至基本空间内指定位置时，无需专用传动装置。工艺管道在工厂内完成，工艺设备 可预先安装在工厂内或在现场安装。整套设施通过带快速接头的脐带缆连接至维修区，如图2所示。医用注射用水(WFI)和美国药典规定用水(USP)均预先 用管道输送至pods,并按要求提供零死体积水流。

洁净室通常和走廊相连，提供进出建筑物的通道，同时为厂房密封提供另一级别的压力级联。 除工作场所HEPA过滤系统外，Pods还带有机载进出口过滤系统，可将洁净室和基本空间高效隔离开来，从而确保pod在正压或负压模式、恒容或变容模式 下均可工作。Pods带有机载灭火系统，无需与建筑物的自动喷水灭火系统相连接。

Pods的构造材料与污染物清除系统兼容，耐受主要消毒 剂，比如气相过氧化氢。Pods配备有完整而强大的控制系统，包括Rockwell Control Logix PLC控制器和额外的数字输入/输出系统。所有传感器和控制系统均可IP寻址。客户可用单根网线通过以太网将Pod连接到本地局域网中。设备将为接收方提 供I/O协议，方便集成环境监控。

单克隆抗体生产设施建造理念

通过Pods内置的功能面 板，可轻松实现创新生产设施的设计，解决绝大部分制药工艺问题。图3为该技术在典型mAb生产设施设计中的应用，配备了赛多利斯的 Process4Success一次性使用工艺平台。该厂房设计将基本空间和传统“构件式”区域相结合，分级区域位于灰空间内，更多传统“构件式”区域则 用作支持空间。

这种布局的设计特点是在2972.9m2的A级仓库式建筑内将 “宴会厅式”设计融合在Pod结构中。上游Pod装有两套BIOSTAT CultiBag STR一次性使用生物反应器和支持设备，如生物安全柜、振荡培养箱、BIOSTAT CultiBag RM种子反应器和用于澄清和过滤的FlexAct CH系统。缓冲液和培养基在平面图下方的传统洁净区内采用Palletank、Flexel混合袋和贮存袋进行配制，然后通过可控未分级(CNC)走廊转 移至物料气锁室(MAL)，即cGMP规定的D级工作区域。

图4 系统集成架构

在500L生物反应器中细胞开始繁殖扩增，生产mAb；细胞过滤后，料液采用 Biosafe RAFT快速无菌液体传输系统在Pods之间进行传输。下游Pod配备有典型的三级捕获和层析系统用于mAb纯化，以及FlexAct VI和FlexAct VR系统用于病毒清除。

这种特殊设计方案还可集成灌装工艺。将两个Pods连接在一起，即可集成模块化无菌灌装系 统。D级走廊作为人员气锁室(PAL)和物料气锁室(MAL)，用于将大量包装材料或灌装成品运入或运出B级工作区。然后产品被转移至检查与包装Pod， 这是cGMP规定的最后一道工艺。最后，产品进入装运区。

某家工程设计公司对比了Pod系统与同样功能的传统洁净室的建造成本，进行了详细 的成本分析。对于总体方案，Pod系统能节约30%以上的成本，主要来自于HVAC成本、功能分配成本和上层建筑成本的节约。采用pod技术后，生产设施 可建造在普通建筑物内，开发人员可通过回租融资模式来节约建筑物的施工费用，减轻部分资本负担。采用pod独立洁净室，可节约工程设计、施工监管及QA成 本，而这些成本节约尚未反映在资本支出节约中。

由于生产工艺部分可以和建筑物外壳及支持空间并行实施，无需迭代反复，因此基于Pod的设计 大大提高了机会成本。通常情况下，功能设施可在18个月内交付给用户。系统集成是任何生产设施起步和持续开发阶段的关键要素之一。工艺分析技术、电子批号 记录和电子库存控制未来的进一步集成是系统的特色，在任何设计中都应该是重复和不追溯的。Pod独立洁净室具有必需的计算能力和I/O结构，可以与工艺整 合、制造执行(MES)解决方案适配对接，如Rockwell Automation公司的Factory Talk和PharmaSuite应用程序。系统均建造在预先确认的软件模块上，可根据多学科及生物制药行业的需求进行配置。图4举例说明了此类系统的架 构。

小结

灵活的环境和一次性使用系统可解决生物制药工艺中的许多传统问题，赋予设计者设 计模块化生物制药工艺的能力，并将其安排在适当的分级区域内。生产设施核心部件的改进、变更、用途改造和重复使用能力将影响整个生物制药行业，包括大型制 药公司和小型生物技术公司。随着制造商不断开发创新型产品和高效协作，生物制药行业向未来制造策略又走近了一步。

本文英文版曾发表于《BioPharm International》