急性T淋巴细胞白血病的发病机理

2012-04-09

关于急性T淋巴细胞白血病中miRNA和转录因子共调控网络的生物信息学研究的最新成果

近期来自华中科技大学生命科学与技术学院的研究人员在《核酸研究》(Nucleic Acids Research)杂志(IF 7.8)上发表了题为“MicroRNA and transcription factor co-regulatory network analysis reveals miR-19 inhibits CYLD in T-cell acute lymphoblastic leukemia”的研究论文，报告了关于急性T淋巴细胞白血病中miRNA和转录因子共调控网络的生物信息学研究的最新成果。

领导这一研究的是华中科技大学生命科学与技术学院的郭安源教授，主要从事生物信息学和系统生物学在复杂疾病中的研究，包括数据整合、数据库构建、miRNA调控、比较基因组学和二代测序数据的分析研究等。

急性T淋巴细胞白血病(T-ALL)是一种进行性的血液系统恶性疾病，以高外周血细胞计数、原始细胞增多、中枢神经系统浸润和纵隔肿瘤为特征,好发于儿童和青少年。当淋巴母细胞(一种未成熟的白细胞)变成恶性、不受控制地增殖并迅速扩散至全身时，T-ALL便发生了。该疾病进展凶险，如果不进行治疗，疾病在几周内就可致命。近年来尽管多药联合、大剂量化疗等治疗手段的不断改进,以及各类造血干细胞移植的应用和推广,但是该病的总体疗效和预后比更常见的B细胞系淋巴细胞白血病仍然要差很多。目前对于这一疾病发病的具体分子机理和调控机理还不清楚。

在这篇文章中，郭安源教授课题组以miRNA和转录因子的共调控角度为切入点，运用生物信息学方法，预测miRNA和转录因子与疾病基因之间形成的共调控前馈环模块，并由此构建共调控网络。通过深入分析该调控网络获得了其中的核心miRNA和基因。并进一步对其中核心基因miR-19与CYLD在T-ALL中的分子机理进行了研究，首次揭示了miR-19抑制CYLD蛋白的产生，继而激活下游的NFKB信号通路，导致T淋巴细胞增殖失控。

这项研究成果从系统网络水平研究急性T淋巴细胞白血病的发病机理和调控过程，为其诊断和治疗提供理论依据，并为复杂疾病的研究提供了计算和实验交叉的新思路和方法。

原文摘要：

MicroRNA and transcription factor co-regulatory network analysis reveals miR-19 inhibits CYLD in T-cell acute lymphoblastic leukemia

T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) is an aggressive hematological malignancy. The understanding of its gene expression regulation and molecular mechanisms still remains elusive. Started from experimentally verified T-ALL-related miRNAs and genes, we obtained 120 feed-forward loops (FFLs) among T-ALL-related genes, miRNAs and TFs through combining target prediction. Afterwards, a T-ALL miRNA and TF co-regulatory network was constructed, and its significance was tested by statistical methods. Four miRNAs in the miR-17–92 cluster and four important genes (CYLD, HOXA9, BCL2L11 and RUNX1) were found as hubs in the network. Particularly, we found that miR-19 was highly expressed in T-ALL patients and cell lines. Ectopic expression of miR-19 represses CYLD expression, while miR-19 inhibitor treatment induces CYLD protein expression and decreases NF-κB expression in the downstream signaling pathway. Thus, miR-19, CYLD and NF-κB form a regulatory FFL, which provides new clues for sustained activation of NF-κB in T-ALL. Taken together, we provided the first miRNA-TF co-regulatory network in T-ALL and proposed a model to demonstrate the roles of miR-19 and CYLD in the T-cell leukemogenesis. This study may provide potential therapeutic targets for T-ALL and shed light on combining bioinformatics with experiments in the research of complex diseases.

作者简介：

郭安源

教授、博导

主要学习与工作经历：

2002年毕业于南开大学，获生物化学学士学位

2007年毕业于北京大学，获生物信息学博士学位

2007.9-2009.9 在美国弗吉尼亚联邦大学和范德堡大学进行博士后研究

2009.10-现在华中科技大学生命科学与技术学院

研究领域：

1.生物信息学和系统生物学在复杂疾病中的研究，包括大规模实验数据的分析和整合，疾病基因筛选，从蛋白质相互作用和网络通路等方面研究复杂疾病的分子机理;

2.比较基因组学研究，不同基因组信息的比较以及特定基因和基因家族的起源进化;

3.生物信息学数据库构建和在线分析工具设计。