Part.00

前言

在制药工业中，配液系统是注射剂、无菌制剂生产流程中的核心环节，其设计合理性、设备可靠性与自动化水平直接决定药品质量与生产安全。传统配液工艺普遍存在人工操作多、清洁不彻底、灭菌效果难以验证、参数无法自动记录等问题，已无法满足 GMP 对制药配液系统无菌性、可追溯性、在线清洗与在线灭菌的要求。

针对以上问题，本文以 500 L 智能无菌配液系统为对象，对设备选型、系统设计及控制系统设计等方面展开研究。基于 CIP（在线清洗）与 SIP（在线灭菌）工艺流程和 PLC 控制实现全流程自动化控制。本设计主要目的是提升配液系统的自动化水平和生产效率，降低人为操作的误差与污染风险，为制药企业无菌配液系统的建设提供实用且合规的案例参考。

Part.01

配液系统工艺流程

制药生产配液系统主要功能是将配液罐内配制好的药液经输液泵输送至灌装设备的过程，在这个配液系统内主要涵盖配液罐系统、过滤系统、输送系统及控制系统。在实际生产中，整个系统需持续在无菌的环境下运行，因此，配液系统的设计对制药产品的质量及药物安全特别重要。

在配液系统设计前，首先应对工艺流程进行确认，基于批次产量的不同，一般有批次式密闭配液系统、浓稀在线连续配液系统、单罐式简易智能配液系统供选择 ^[1]。

1.1 批次式密闭配液系统

批次式密闭配液系统适用于绝大多数注射剂、无菌制剂等生产，结构及工艺流程如表 1 所示。

表 1 批次式密闭配液系统结构及工艺流程

1.2 浓稀在线连续配液系统

浓稀在线连续配液系统适用于大产能、标准化配方的制剂生产（如大输液等），结构及工艺流程如表 2 所示。

表 2 浓稀在线连续配液系统结构及工艺流程

1.3 单罐式简易智能配液系统

单罐式简易智能配液系统适用于中试线、小批量、滴眼剂、外用液，结构及工艺流程如表 3 所示。

表 3 单罐式简易智能配液系统结构及工艺流程

Part.02

配液系统设计方案

本文以最常用的批次式密闭配液系统为例展开阐述，通过对系统组成描述、初步设计、基础设计分步骤进行设计，如图 1 所示为山东天振药业有限公司在用的批次式密闭配液系统。

图 1 批次式密闭配液系统

2.1 系统组成描述

本设计方案配液系统所包括的设备主要有：配液罐、输液泵、初级过滤器、冷却器、缓冲罐、除菌过滤器。

（1）配液罐

本系统选用 2 台 500 L 配液罐，分别作为浓配罐和稀配罐。本系统采用的配液罐主要特点为：立式结构、316 L 材质、全夹套、可冷却和保温、密闭式、附带清洗喷淋球、磁力搅拌、可均质乳化等。

（2）输液泵

输液泵为药液的输送提供动力，输液泵选用 316 L不锈钢材质卫生离心泵，由变频器对输液泵变频控制，输液泵的最大流量为 1 T/H，可保证系统的高效性。

（3）初级过滤器

初级过滤器位于配液罐出口管道上，用于药液的初级过滤，过滤器型号为 20 英寸、聚丙烯滤芯、精度0.45 μm。

（4）呼吸器

呼吸器安装于每个配液罐顶部，用于平衡罐内压力和阻止空气中微粒进入配液罐污染药液，过滤器型号为5 英寸、聚四氟乙烯滤芯、精度 0.22 μm。因亲水滤芯遇水容易堵塞，本系统选用疏水滤芯。

（5）冷却器

冷却器安装在初级过滤器之后，主要起到热量交换的作用，用于快速冷却药液。冷却器采用列管式结构，具有热交换面积大、冷却效率高、易清洁的优点。

（6）缓冲罐

选用 100 L 缓冲罐 , 缓冲罐主要特点为：立式结构、316 L 材质全夹套、可冷却和保温、密闭式、附带清洗喷淋球。

（7）除菌过滤器

除菌过滤器位于缓冲罐之后，为药液的末端过滤，主要用于去除药液中的微颗粒及细菌，过滤器型号为20 英寸、聚醚砜滤芯、精度 0.22 μm。

2.2 配液系统示意图

本设计方案以密闭化、自动化、智能化为设计原则，集成配液罐（浓配罐、稀配罐）、输送系统、过滤系统、在线清洁、在线灭菌及自动化控制单元。本系统的示意图如图 2 所示。

图 2 配液系统示意图

2.3 初步设计

2.3.1 配液系统安装区域的洁净等级

根据中国 2010 版 GMP 附录要求，配液罐需设计为密闭系统。无菌配液系统通常安装于 C 级区；安装于B 级或 A 级区域时，严禁设置开放式排气与排水；安装于 C 级或 D 级区域时，地漏需设置水封和防倒灌装置。

非最终灭菌无菌制剂（小容量水针、滴眼剂等）的配液罐、管路、在线清洗及在线灭菌应为 C 级背景，无菌过滤后至灌装前应为 A 级局部层流背景，灌装区为 B级背景。

最终灭菌产品（大容量注射剂等）的配液罐应位于C 级区。

口服制剂（口服固体制剂等）的配液罐应位于 D 级洁净区。

2.3.2 确定工艺配置方案

不同的制剂类型往往会采用不同的配液工艺，需根据相应的配液工艺针对性的设计系统配置方案，以确保系统处于最低风险的范围。配置方案的选择需要考虑多个方面，如表 4 所述。

表 4 工艺配置需求选择

2.3.3 配液系统平面布置规划

一个合理的平面布置不仅可以减少系统的空间布置，还会大大提高系统运行的安全性。

为防止物料被污染，人流和物流采取分离模式并根据功能分区确定平面规划。

（1）原料存储区

原料存储区为一般生产区，一般布置在车间入口处，原料存储区配置智能称重、扫码入库、通风、防爆等设施。

（2）脱包缓冲区

脱包缓冲区布置在原料区与配液区之间，设置双门互锁传递窗，在脱包缓冲区配置除尘、消毒、称量、过滤、智能扫码核对等设施。

（3）配液核心区

配液核心区根据工艺等级布置在无菌洁净区，配液区配置配液罐、搅拌、加热、冷却、在线监测等设施。

（4）缓冲供液区

缓冲供液区布置在配液出口至灌装生产线之间，采用输送泵恒压供液，缓冲供液区配置无菌储罐、防倒流、在线灭菌等设施。

（5）CIP（在线清洗）与 SIP（在线灭菌）区

CIP 与 SIP 区布置在配液区后侧，设置独立的管路与排污管道并配置碱洗、酸洗、纯水冲洗、加热、智能控制等设施。

（6）智能控制区

智能控制区布置在独立控制室，远离振动与腐蚀，智能控制区配置 PLC 控制柜、触摸屏、SCADA、报警、监控等设施。

2.3.4 配液系统的在线清洗及在线灭菌

根据中国 2010 版 GMP 附录要求，通过密闭、自动化、可验证的清洁与灭菌，可有效降低污染及微生物风险，满足无菌药品生产的法规强制要求。本系统采用 CIP 及SIP 方式对配液系统进行清洁与灭菌，有效的 CIP 及 SIP可大大降低智能配液系统内的交叉污染。针对 CIP 及SIP 系统的选择需要确定以下几个方面，如表 5 所示。

表 5 CIP 及 SIP 操作方案的选择

2.4 基础设计

2.4.1 配液罐的选型设计

配液罐作为控制配液系统产能的核心设备，合理的选型不仅可节约系统成本，还可降低生产系统的过程风险。

（1）罐体选型

配液罐材质选择卫生级 316 L 不锈钢，配液罐内表面 Ra ≤ 0.4 μm ；配液罐结构采用立式圆柱加上下椭圆封头，配液罐的容积按批次量的 1.5 倍选，避免满罐 ^[2]。

（2）搅拌系统

搅拌系统采用磁力搅拌，可保证配液罐的无菌状态。搅拌的功率按容积匹配，可保证混合均匀。搅拌器采用变频调速，可匹配多个工艺配方。

（3）温控系统

温控系统包括夹套加热、夹套冷却装置和温控装置，温控装置包括温度传感器及 PID 自控单元，控制精度为±1℃。

（4）智能监测系统

配液罐的监测系统包括对配液罐的液位、温度、pH、电导、压力等参数的监控。

2.4.2 过滤器选择

过滤为流体净化的重要方法，主要用于去除流体中的颗粒等悬浮物，使流体达到所需的洁净度水平。在无菌配液系统中，过滤器选型的有效性会直接影响系统对产品无菌性的保证。

在配液系统中主要涉及初级过滤器及末端无菌过滤器，初级过滤采用 0.45 μm 的聚丙烯滤芯，末端无菌过滤器采用 0.22 μm 的聚醚砜滤。过滤器滤芯一般分为亲水型滤芯和疏水型滤芯，本系统的过滤器滤芯均采用亲水型滤芯。亲水型滤芯可直接被水润湿，无需预润湿，通水性好、压差小、不易气堵，适合药液、水相流体的澄清过滤、除颗粒。疏水型滤芯主要用于气体除菌或除尘，不能用于液体过滤 ^[3]。

2.4.3 洁净液体输送泵选择

液体输送泵选择 316 L 不锈钢材质的卫生级离心泵，卫生级离心泵一般适用于大流量配液输送。卫生泵的流量选择按照实际需求的 1.2 至 1.5 倍选型。配料加注泵采用计量泵，计量泵可实现配料的自动定量与比例配液。输送泵采用快装式卡箍连接，便于后续的拆装和检修，与物料接触的部分全部采用 316L 不锈钢材质。

2.4.4 冷却器选择

冷却器在智能配液系统中主要用于系统的冷却。本系统选用卫生级列管式冷却器，可满足 CIP/SIP 在线灭菌要求，换热稳定、无死角、防污染，符合 GMP 与无菌生产的要求。

冷却器材质为 316 L 不锈钢， 内表面粗糙度Ra ≤ 0.8 μm，结构无死角、易排空，列管式冷却器可防交叉污染，安全性最高，适用于无菌配液及注射剂配制的场景。冷却器的具体设计参数如表 6 所示。

表 6 冷却器设计参数

2.4.5 CIP 的设计

在线清洗（CIP）是一个自动清洗的过程，使用高压水对配液罐及管道中接触产品部分进行清洗，可在开启 CIP 前先用人工清除难清洗的部分。

配液罐内部应尽量少开口及可能截流产品且难移除的区域。配液罐的进口应向下倾斜以防出现水滞留。所有清洁后的水应从配液罐的最低点排出，采用在线清洁依次包括以下几个步骤：

① 自来水一次通过性预冲洗，湿润配液罐及内部附属件。

② 手工清洗难清洗部件，如可拆卸的卡箍开接头部分。

③ 使用纯化水一次通过性清洗。

④ 使用纯化水循环清洗。

⑤ 使用纯化水一次通过性清洗。

⑥ 使用注射用水最终清洗。

⑦ 通过 CIP 管道和喷嘴通入压缩空气进行吹扫。

⑧ 烘干配液罐及管路。

2.4.6 SIP 的设计

在线灭菌（SIP）指在不拆卸设备、管路、过滤器的前提下，通过纯蒸汽对制药配液系统进行密闭式自动灭菌。在线灭菌系统应采用高温饱和纯蒸汽（121℃ /0.12 MPa），高温饱和纯蒸汽可以使微生物蛋白质变性，实现彻底杀灭细菌、芽孢、真菌、病毒。

首先采用 CIP 将脏污洗掉，然后采用 SIP 将清洁合格的部位进行灭菌处理。采用在线灭菌依次包括以下几个骤：

① 将配液罐、管路、过滤器完全排尽残留液。

② 在系统操作控制屏上选择 SIP 配方，输入灭菌温度 121℃、保温 30 min、F₀ ≥ 15 等参数。

③ 开启纯蒸汽总阀、高点排气阀，蒸汽缓慢进入系统，当温度升至 90~100℃，持续 3~5 min，确保无空气残留。

④ 关闭排气阀，当系统压力到达 0.12 Mpa，温度到达 121℃时，开启循环泵，确保蒸汽穿透所有死角（配液罐、过滤器、搅拌器等），系统保持温度 121℃、压力 0.12 MPa，恒温 30 min，F₀ 值实时累积≥ 15。

⑤ 时间到达后，系统会缓慢开启排气阀及疏水阀，排出蒸汽与冷凝水。

⑥ 通入无菌压缩空气保压（0.05~0.1 MPa），系统降至≤ 40℃。

⑦ 通入无菌空气吹扫，确保系统无冷凝水残留，吹扫完毕后，程序自动结束。

2.5 控制系统设计

为满足制药行业无菌、合规的生产需求，本方案采用 500 L 智能配液系统，集成配液输送、CIP 在线清洗、SIP 在线灭菌及称重定容功能。本系统使用 PLC 为控制核心，可实现清洗、灭菌、输送全过程自动化运行与参数追溯，控制系统设计主要包括以下几点。

（1）配液与传输

500 L 配液罐经卫生输送泵、初级过滤器、冷却器、缓冲罐、除菌过滤进入到灌装机。

（2）自动 CIP 清洗系统

CIP 系统应包括预冲洗、清洗与淋洗的过程，CIP时的水温、压力、喷淋头（喷射形状、喷射高度、流量、覆盖面积大小）等基本参数和清洗过程的控制由 PLC完成。清洗过程可控，自动检测电导率，可达到预期的清洗效果 ^[4]。 常规 CIP 参数可参考表 7 中的参数。

表 7 常规在线清洗参数

（3）自动 SIP 灭菌系统

根据工艺需求确定各个参数，如温度、时间、压力、最大及最小 F₀ 值等，实时监控冷点温度并在系统末端安装温度探头监测温度，这样可保证系统内部均可达到灭菌效果 ^[5]。常规在线灭菌参数可参考表 8 中的参数。

表 8 常规在线灭菌参数

（5）在线自动补水称重定容系统

为解决传统人工加水定容中误差大的问题，本系统提出一种在线自动补水称重定容系统。该定容系统以PLC 控制为核心，基于控制高精度、全自动化运行、法规合规化的需求，实现智能配液系统实时在线补水称重定容的闭环控制。

该方法的定容原理为 PLC 自动计算需补水的重量并自动开启补水阀，到达目标重量时，关闭补水阀。称重系统在控制界面可实时显示配液罐内液体的重量 , 从而实现闭环控制。

（6）调用配方实现自动运行

根据生产工艺，用户可设置需求的参数配方并保存，当后续同工艺生产时可直接调用配方使用。按品种调出运行参数后启动自动运行，系统根据预设程序实现各执行机构的运行并实时参数的自动记录、打印、自动报警等，实现配液系统的智能化运行 ^[6]。

Part.03

 配液系统验证

根据 2010 版 GMP 的规定，设计确认应当证明设备的设计符合预定用途和本规范要求；安装确认应当证明设备安装符合设计标准；运行确认应当证明设备的运行符合设计标准；性能确认应当证明设备在正常操作方法和工艺条件下能够持续符合标准。

3.1 设计确认

设计确认是配液系统的前期工作，主要是确保配液系统的设计满足 GMP 规定及用户需求，通过确认 URS与 PID 配液系统图，符合项目的需求。

依次对配液系统内的配液罐、喷淋球、搅拌器、输送泵、冷却器、初级过滤器、除菌过滤器等主要设备进行材质、型号、设计参数及尺寸方面的检查确认。通过检查确认，配液系统中的各设备单元均符合设计需求及用户需求。

3.2 安装确认

在配液系统安装完成后需要进行安装确认，确认各设备单元是否安装正确，设备的布置及管道连接是否合理，电气控制系统是否正确。完好的安装确认可为后续的运行确认打下基础。

依次对配液系统的配液罐和各部件、管道焊接及连接、电气控制系统、公用工程连接等安装项目进行检查确认。通过检查确认，配液系统各设备单元的安装均符合设计需求及用户需求。

3.3 运行确认

在配液系统完成安装确认后，需要进行系统的运行确认工作。配液系统运行确认是检查配液系统的各设备能否严格按照需求的设备功能进行手动和自动运行。

依次对配液系统各部件进行测试工作，包括仪器仪表校验确认、配液罐各功能运行测试、过滤器过滤参数确认、系统各功能单独测试、CIP 及 SIP 的运行测试等项目。通过运行测试确认，配液系统的运行符合设计需求及用户需求。 

3.4 性能确认

通过模拟同批次的生产，对配液系统进行性能测试。通过系统运行中记录的各项性能数据与设计需求的性能数据对比，确认系统各功能性能稳定、可靠，可连续生产出符合需求的产品。

在性能确认阶段，通过检查配液系统的运行产能、安全性能、设备在线性能、设备在线灭菌性能均符合预期的需求。

Part.04

结论

本文针对 500 L 配液系统的设计，为制药配液环节提供了智能化解决方案，通过硬件选型、CIP 与 SIP 的自动化清洁灭菌、智能控制、系统验证几个方面展开了详细阐述。本系统遵循从设计到运行的全过程合规并适配制药配液生产需求，通过自动化的控制系统完成配液系统安全且高效的运行，为制药企业智能配液系统的建设提供了切实可行的技术方案。

参考文献

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