伴随医疗技术的不断发展，市场上应用的针对特殊疾病的药品日益增多。其中部分药品具备高活性或高毒性的特点，在生产过程中存在对人体造成危害的风险。一般采用职业接触限值（OEL）来体现生产人员在生产过程中长期反复接触却未对机体产生不良反应的允许接触水平。口服固体制剂产品作为临床应用最为广泛的剂型之一，其传统生产模式具有产尘量大、生产暴露环节多、工序繁杂等特点。

对于职业暴露等级（OEB）4-5 级的口服固体制剂产品，其生产活动面临着多方面的挑战。本文从车间设备设施、车间布局、生产管理等层面，介绍如何设计高活性或高毒性固体制剂生产车间的污染控制策略。

为何要针对高活性或高毒性固体制剂生产设计污染控制策略呢？ 高活性和高毒性药物可能对生态系统和人体健康造成严重损害。鉴于口服固体制剂传统生产模式的特性，生产过程中活性污染物暴露的风险较高，需从生产源头进行污染控制，以避免给患者、生产操作人员和环境带来风险，进而确保其生产可能引发的环境和健康风险得到有效管控，如图 1 所示。

高活性车间通常指职业暴露等级（OEB）为 4-5 级的车间。该等级根据不同的职业接触限值（OEL）水平划分，目前尚无国际统一标准，现有的标准分别由制药公司、团体、工程咨询公司自行设立。

OEL 指某种污染物的最大空气悬浮粒子浓度，在这一浓度下，几乎所有工人能够日复一日地反复接触该污染物，且不会产生不良反应。通常以每天八小时的时间加权平均值来表示。

HBEL 计算为每日可接受暴露量（ADE）或每日允许暴露量（PDE）。这些值之间能够有效比较，并且代表着对任何给药途径情况下终生摄入低于或等于该剂量时不会导致不良反应健康风险的日暴露值的估测。三者关联关系如图 2 所示。

在高活性药物的生产过程中，为有效降低污染与交叉污染的风险，切实保障从业人员的职业健康，现行的多项法规指南均清晰地明确了设施、设备以及生产布局等方面的核心管控要求。

为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用 ^[1]，其中针对高风险药品生产的要求包括：

• 生产特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品），必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。青霉素类药品产尘量大的操作区域应当保持相对负压，排至室外的废气应当经过净化处理并符合要求，排风口应当远离其他空气净化系统的进风口；

• 生产 β- 内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其他药品生产区严格分开；

• 生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备；特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备；

• 用于上述高风险药品生产的空气净化系统，其排风应当经过净化处理。

2023 年 3 月，国家药品监督管理局食品药品审核查验中心发布的《药品共线生产质量风险管理指南》中提到 ^[2]，对于均为高毒高活多产品特殊情况下需要进行共线生产的，应在生产过程中采取特殊的预防和控制措施，尽可能分阶段生产，使用专用设备、一次性使用技术或密闭设备进行生产，并且在生产后进行产品去除和清场清洁，对清洁后的设备设施的残留物进行取样检测，残留限度合格后才能进行下一个高毒高活产品的生产，如产品切换方式经过清洁验证，可周期性取样检测等。

《医药工业洁净厂房设计标准》（GB 50457-2019）中 ^[3] 指出，某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品生产区应使用专用生产设施。特殊情况下，当采取特别防护措施并经过必要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施。

《中国制药工业 EHS 指南》（2020 版）中 ^[4] 指出，常用的工程控制措施一般为：

• OEB 4 级的产品线：应优先采用全程密闭化设备设施，设计密闭化工艺生产路径；

• OEB 5 级的产品线：应采用全程密闭化设备设施；

• 涉及职业接触应选用隔离器、手套箱密闭操作、α-β 阀、袋进袋出等控制措施。生产设备应选用自身高密闭性的，如三合一干燥器。

《制药行业高活药物风险管控技术规范》（T/CPEA 001—2025）的附录 C 中描述了不同 OEB 等级控制措施 ^[5]，具体如表 1 所示。

为从源头控制生产过程中的高活性污染物暴露风险，需从设备设施、空间布局和生产管理设计三个方面进行考量，主要内容如下：

• 高活性药物生产过程中的设备设施防护：高活净化空调系统采用全新风、压差控制、排风 BIBO 设计；采用隔离器和密闭设备进行生产；采用 PAT 检测、智能生产设备、电子批记录等新技术，可减少操作人员的人为差错，降低废弃物及纸质记录从高活性车间传出所引发的风险。

• 高活性车间空间布局设计：污染源头控制的车间布局理念，旨在将普通污染物拦截于净化间外或低级别区域，以减少污染总量的侵入；同时通过压差控制，将高活性 API 操作区限定在净化车间的特定区域内，从而降低高活性物质的扩散风险；模块化 + 单向流工艺布局理念既能有效降低交叉污染风险，又能减少清洁作业的难度；透明工厂设计理念通过观察窗与视频通信技术的应用，进一步降低了 QA、检查人员等非生产必需人员进入高活性生产区所带来的风险。

• 高活性车间生产管理设计：采用阶段性生产模式，在生产品种转换过程中，需对更换品种的顺序进行明确规定与详细记录，同时做好不同品种对应的清洁工艺开发，并针对灭活工艺开展设计优化以降低清洁难度，进而有效减少污染风险；生产过程中使用一次性物品，如一次性物料袋、专用取样器和模具等，以减少不同品种间交叉污染的发生。

下面分别从设备设施、空间布局和生产管理设计三个方面进行污染控制案例分享。

对于设备设施而言，隔离和密闭是污染控制非常重要的措施。其中，密闭是指通过设计将单一产品与其他产品、生产操作人员以及周围环境完全隔离，如图 3 所示。

空调分区按以下原则进行设计：（1）高活性区域和普通区域分开设置；（2）对温湿度有特殊要求的区域单独设置；（3）生产区域或使用时间不同的区域分别设置；（4）净化空调和非净化空调分开设置，并采用正压隔离气堵形式，防止净化区气流污染普通区。对于产尘高风险区域，采用全新风净化空调设计，设置袋进袋出（BIBO）直排系统，避免交叉污染，如图 4 所示。

OEB 等级并非确定设备密闭控制策略的唯一依据，污染风险需结合污染物危害等级（OEB）与接触可能性综合评估得出，而接触可能性则与工序中活性物质的处理量、物料含尘量以及工序处理时长密切相关。

对于同一 OEB4-5 级活性物质，处理量不同时采用的隔离策略不同。例如，QC 实验室使用无风管自净型排风柜称取 5 g 该物质，生产车间则使用负压隔离器称取 20 kg 该物质。

对于处理量相同的同一 OEB4-5 级活性物质，若物料含尘量不同，隔离策略也会有所差异。针对粉末、颗粒、片剂等不同含尘状态的物料，需采取不同的密闭隔离策略。以高活性口服固体制剂为例，其不同工序的密闭隔离策略设计如下：称量隔离器→遏制制粒机→混合机→遏制压片机→遏制包衣机→遏制泡罩（适用于无包衣的片剂）→其他工序。

高活性物质的取样和生产称量过程需使用负压隔离器（包括标准隔离器和软隔离器），并通过连续袋密闭传递物料和废弃物，如图 5 所示。

制粒、压片和包衣工序使用密闭型设备，通过排风系统建立微负压安全环境，同时设置在位清洗（WIP）、专用除尘器和 BIBO 过滤装置，工艺排风集中处理，在保护产品的同时，保障人员和环境免受高活性物料的损害，如图 6 所示。

为进一步降低高活性产品取样过程中人员接触高活性物质的可能性和环境污染风险，可采用在线监测（PAT）技术进行生产过程控制。

在车间总体布局中设置不同的工艺模块，模块间采用单向流设计，对应操作在模块区域内的专用空间完成，以减少交叉风险。例如，制粒工艺模块化设计时，将预混、热熔制粒、整粒粉碎、混合均整合在一个功能间内完成，降低了物料转运和操作的污染风险，如图 7 所示。净化车间相对外部控制区，在人流、物流、产品流出口处设置高压气阻，降低污染空气向外围传递的风险。针对高活工序，采用洁净走道、人物流缓冲、功能间三级压差的气流保护设计，保障操作人员安全并防止风险扩散，如图 8 所示。运用观察窗和视频通信技术建立可视化透明工厂，减少 QA、检查人员等非生产必需人员进入高活生产区带来的风险。

共线生产时采用阶段性生产管理方式，针对不同品种分别进行清洁方法开发及验证；在生产品种转换时，对更换顺序进行规定和记录，必要时进行更换品种清洁确认。

高活性废水经专用管道收集，经无害化（灭活）处理后方可排放。通过开发灭活工艺降低清洁难度，灭活装置需预留升级空间，以适应多品种处理需求，如图 9所示。

进入高活性车间的人员退出时，需经雾淋后方可更换普通工作服离开，防止将高活性粉尘带出。事故发生后，通过紧急喷淋脱掉受污染的普通净化服，更换正压防护服再进入受污染区域工作，如图 10 所示。考虑到清洁是高活性车间的高风险操作，密闭型设备配置了在位清洗（WIP）功能，可清洗大部分物料残留；同时，水雾可将密闭隔离室中的粉尘吸附在零部件表面，防止粉尘扩散。以密闭型湿法制粒机 WIP 功能设计为例（见图 11）：

• 旋转喷淋球清洗锅盖；

• 喷淋球润湿呼吸过滤器；

• 喷淋球清洗出料口；

• 喷淋球清洗湿整粒机；

• 喷淋球清洗空气补充管路进口；

• 在位清洗轴密封；

• 加料口主动阀清洗。

含高活物质的器具和模具，先在可加热的超声波水池中完成粗洗，再转入精洗池完成清洗。操作过程在隔离和微负压环境下完成，以保护操作人员健康；粗洗产生的带高活废水通过化学排口经灭活后排放，保障环境安全。

生产过程中使用一次性 PE袋、软隔离、带 B 阀的高密度聚乙烯料桶等一次性用品，既能降低产品交叉污染风险和对人员健康、环境可能造成的风险，又可节约清洁和验证费用，提升操作便利性。

维修和维护保养动作亦属于高风险操作，因此设备设施设计时确保 BIBO 过滤器更换、压差防护管路维护等动作便于执行，以进一步降低暴露操作可能带来的污染风险。

生产过程中的检验人员通过无风管自净型排风柜、KN95 过滤式呼吸器、防毒呼吸罩、护目镜等设备进行防护，确保检验操作不会对人员健康造成危害，也不会对环境造成污染。

整个生产过程应避免以个人防护装备（PPE）替代设备密闭，PPE 是保护人员安全的最后一道防线。

高活车间设计的核心在于防污染，而控制污染源头是最有效的方法。具体需关注方面包括：工艺平面布局中的防污染控制理念，如各类缓冲间的合理使用；密闭设备的选型，尤其要重视易被忽略的 BIBO 和 CIP/WIP方案；遏制理念的落实，包括空调分区原则、压差控制逻辑及气流组织（如负压保护，BIBO 排风等）；以高活API 流转为主线的全过程物流安全防护，覆盖 API 入库取样、称量转运、生产、中间体检测及包装入库等环节；依据 EHS 相关评价要求，合规处理危险废弃物并设计灭活方案；人员保护措施，如更衣流程及事故处理流程设计（包含防交叉污染、雾淋、紧急喷淋等）；人员培训的重要性，规范取样、清洁及应急操作等行为，因为规范操作是污染控制的基础。