文章分析中国原料药生产企业在国外官方和客户质量审计中关注的重点内容，总结中国原料药生产企业存在的主要问题，并为原料药生产企业提供应对的有效建议。以某原料药企业接受国外官方和客户质量审计为例，分析企业在质量审计中暴露出的问题，并对之进行剖析后从专业角度提供建议和解决措施。分析发现，质量审计中涉及的缺陷项目主要分布在质量管理、物料管理、工艺设备和生产验证等方面。企业应加强自检，增强管理，积极开展员工培训，引入智能制造，不断自我完善和提高质量管理水平，以达到药监机构和客户质量要求，提高海外质量审计的通过率。

官方审计一般根据原料药在对应国家或成员国的销售量、范围、风险大小选择审计的产品、委派人员，如 FDA 会根据在其国家的注册和关联制剂公司触发审计，官方常规审计和批准前审计一般持续 3～5 d。此外，根据原料药在其国家注册情况 (法规市场) 或采购情况 (非法规市场)，国外客户质量审计主要来自其公司审计或质量保证部门，有因审计时会加派生产或质量控制部人员一同参与，审计一般 1～3 d。根据原料药的种类不同或本国 GMP(good manufacturingpractice) 要求不同，审计的侧重点也略有不同，但一般依据 ICH Q7 进行审计，审计内容涵盖 GMP 六大系统，即质量系统、实验室系统、生产系统、设施及设备系统、物料系统、包装和标签系统。而检查内容囊括从物料接收到成品销售的每一环节，涵盖仓库、生产车间、生产工艺、设备、公用系统、QC 实验室、质量体系文件、记录及计算机化系统的电子数据等，确认生产厂家是否具备该原料药的生产能力和检验能力^[4]。质量审计通常分为现场审计和文件审计两种形式，审计深度和广度由审计人员根据实际情况确定，但通常会明确本次审计的重点关注领域。鉴于国外官方和客户对国内 API 生产企业普遍持有的谨慎态度，加之部分企业暴露出的质量管理方面的问题，本人系统总结 API生产企业在质量审计中的缺陷，并提出相应的改进措施，对提升企业质量管理水平、完善质量管理体系、提高产品质量标准具有重要的现实意义。这不仅有助于提升企业在国际市场的竞争力，也将推动我国原料药产业的可持续发展。

我国 API 出口市场目前主要辐射欧盟、美国、日本、印度、俄罗斯、东南亚、欧洲、南美、非洲等国家和地区，其中欧盟地区占中国原料药出口比例最高^[5]。尽管国内众多 API 生产企业已通过 EDQM、FDA、PMDA等国外权威监管机构的现场审计，并完成了相关注册，但随着各国对药品生产和质量管理的重视，为了确保 API 供应商具备生产符合注册质量标准产品的能力，并进一步保障下游成品药符合相应的质量要求，国外官方或客户往往对其供应商进行多次质量审计，通常包括审查评估、审查反馈、改进提高及再审查评估这一循环过程^[6]，以确保供应商的质量管理体系不断完善并持续符合国际标准。同时，对于 API 生产企业来说，顺利通过国外官方和客户审计不仅是对企业质量管理水平的认可，更是企业快速进入国际市场、提升品牌形象及市场竞争力的重要途径。官方和客户质量审计通常分为现场审计和文件审计两种形式，审计一般依据 ICH Q7 法规进行，检查的重点往往集中于质量管理、人员培训、部门履责、委托供应商监管、质量活动调查、验证和确认文件法规符合性、现场生产情况和现场记录文件。

2.1 现场审计

2.1.1 物料管理

仓库现场检查内容包括原辅料、成品、包装材料和标签的接收、贮存、发放、使用整个流程，以确保在库的原辅料、包装材料、成品符合物料的储存条件，并得到妥善管理。仓库的区域划分应清晰合理，在库的物品信息和质量标识应完整明确。原辅料的来料检查流程 (包括标签、COA、供应商信息、数量、包装规格和包装情况) 核查，原辅料取样间和分装间的环境、取样器具、卫生也非常重视，关注分装时物料的环境、分装样品的追溯性。对于原辅料堆放要分批存放，包装容器上贴签 (包括取样签、待验签、复称签、合格签)和物料平衡尤为重视。原辅料的发放要求符合“先进先出、近有效期先出”原则，除此之外，仓库的环境控制(包括温湿度标准设立依据、温湿度分布确认及仓库的虫害控制) 也是审计方的关注点，特别关注不同季节下(最冷、最热、最湿季节等) 温湿度对贮存在库原辅料质量的影响。对于液体物料贮存区域，检查内容主要关注库房分区 (分为待验区、合格区、不合格区和退货区)，因安全要求液体分类多，许多供应商液体仓库配置不足，导致液体库无单独的不合格区域，无法满足不合格物料要物理隔离且能上锁管理要求。

成品库关注成品的质量标识、分区管理、物料平衡管理、温湿度标准设置的合理性，以及成品在生产区域转移至仓库的路程上的环境控制措施。库房温湿度控制是否能 24 h 在线监控与报警系统也是审计方感兴趣的重点。

2.1.2 设施及设备

对于生产车间的厂房、设备及公用系统，需重点关注厂房的卫生清洁、排风系统运行状况以及防虫防鼠措施的落实情况，特别是设备死角的卫生管理。在动态生产状态下，应检查厂房的状态标识是否规范，并严格区分生产设备的批间清洁与全面清洁要求，同时需逐一核查每个产品相关设备内表面的洁净程度是否符合标准操作流程 (standard operating procedure，SOP) 规定。对于洁净区内的厂房、设备及辅助器具，必须确保无锈蚀现象，并保持不同洁净级别区域或同级别产尘污染区之间的合理压差，以有效防止交叉污染。在设备管理方面，要特别关注反应釜、离心机、干燥机等主要设备的状态标识、清洁标识、确认标识和校验标识的完整性。设备清洁工作的重点在于防范因清洁不彻底而导致的交叉污染风险。

公用系统一般包括纯化水系统、空调系统、公用气体 (空压或氮气等)、饮用水，重点关注纯化水的质量在线控制措施、消毒时间和周期设置的合理性，在线监控系统报警参数设置合理性和报警处理、调查和整改；空调系统的关注空调系统的消毒、报警系统的处理和调查和整改，对于直接接触物料的公用气体，主要关注气体的微生物、浮游菌、油分和水分的周期检测。

2.1.3 生产管理

生产现场管理主要确认生产工艺与生产设备匹配性，一般由车间主任或工艺员介绍 API 的生产工序流程，根据注册工艺或产品工艺规程查看现场设备与生产工艺匹配性，会重点抽查关键岗位上的辅助记录，问询岗位人员对工艺步骤操作与岗位操作规程一致性，确认人员对工艺、设备熟悉程度。原料药生产工艺大多比较复杂且反应步骤多，国外官方和客户会重点关注对产品质量影响较大的关键工艺 (CPP) 步骤和反应最后一步，如洁净区内生产的精制、结晶、干燥、粉碎过筛、包装等步骤。在生产管理中，容易出现的问题包含动态生产过程中人员操作与 SOP 不一致，洁净区压差、环境和标准不一致，生产记录的及时性等缺陷。

2.1.4 实验室管理

检查实验室流程一般根据物料的检验流转流程，对样品取样、接收分发、过程检验、留样、回收销毁的各个环节进行检查。样品接收、检验、留样到销毁之间的物料平衡是审计关注重点；根据产品质量标准和分析规程，所有检验涉及的仪器使用记录、确认记录，仪器内校和外校合格证的有效期，及产品关键质量属性相关的电子数据均为审计方的兴趣点；审计人员极可能对审计追踪、序列追踪和方法追踪等操作的熟悉度，对设备日志中出现的异常 (如error、modified、manual等) 情况表示关注，企业人员应熟知异常产生的原因，特别是需对属于良好自动化生产实践指南分类规则中第 3 类设备产生的数据的完整性格外重视；与产品检测相关的标准品和对照品的购买或制备信息，标定、领用记录，对照品的储存环境控制、报警信息处理也是审计方的兴趣点。此外，与检测相关的化学试剂、溶剂、滴定液、流动相等的管理，包括储存条件符合性、化学试剂的合规采购，配制溶液、滴定液、流动相关标签信息内容与有效期研究，以及产品质量回溯相关留样的包装形式是否与市售包装保持一致，产品的稳定性考察设备、留样室的保存条件、报警系统及报警处理也是关注点。

2.2 文件审计

如果说现场审计是硬件审计，那么文件审计就是软件审计，它反映企业总体的质量管理水平，因此国外官方和客户质量审计时对文件体系审查比较仔细，关注文件内容的法规符合性和数据可靠性。文件和记录的检查内容包括现场辅助记录、质量体系 (质量保证、质量控制、生产、工程等) 文件、验证和确认文件、质量活动、质量风险评估等。

2.2.1 现场辅助记录

现场辅助记录主要检查现场文件受控性、记录填写的及时性，包括现场设备使用日志 (从安装确认之后)、设备状态牌、清场记录等记录填写及时、准确、无提前和延后记录情况；辅助记录中出现的偏差或涂改是否按照相关 SOP 进行偏差调查或正确修改等；核对现场辅助记录是否为现行受控版，有无不同的版本同时出现。现场所使用的批生产记录、批清洁记录、批检验记录是否为现行版本，对记录的参数与设备显示参数一致性进行确认，以确保不存在数据造假等情况。如审计过程中处于停产状态，则会审查历史的批生产记录和批检验记录 (批次一般为最近 3 批、验证批、质量调查或返工批次) 进行审查原始记录的完整性、科学性，回溯与注册工艺或工艺规程的一致性。

2.2.2 质量体系文件

对质量体系文件，审查人员重点关注质量部、生产和工程部门的管理文件内容是否实时更新与最新法律法规保持一致，文件内容与实际操作、调查等保持一致。特别关注关键岗位和 QA 部门的职责与相应人员匹配度，并从其他文件和记录来论证人员履责情况。在质量体系文件出现较多的问题是 API 供应商质量体系文件内容未紧跟法规修订，管理文件规定与现场操作不一致，人员培训不足及未能履行部门职责。

2.2.3 验证和确认文件

验证和确认检查主要涵盖设备确认、工艺验证、清洁验证、分析方法验证、水系统确认、空压系统确认及空调系统确认等文件。需特别关注设备 / 公用系统确认、工艺验证及清洁验证的方案设计是否根据质量风险评估进行，质量风险实施过程的深度、正式程度和文件化程度与风险水平相适应^[7]。共线生产的风险评估和共线产品的清洁验证内容也是审查重点，尤其是清洁验证中对最差条件的评估，包括最差条件的产品 / 设备选择、残留标记物的确定、最差清洁参数的设定、脏滞留时间、设备清洁有效期、阶段性生产中最大批次数和（或）连续生产最长时间等内容^[8]。

2.2.4 质量活动与风险评估

质量活动涵盖了偏差、变更、超出标准 (out ofspecif ication，OOS)/超出趋势 (out of trend，OOT)、投诉、退货、召回、风险评估及不合格品处理等多个方面。在进行质量审查时，通常查阅自产品注册后或自上次审计以来所有相关的质量活动记录。为此，建议提前编制与产品相关的质量活动清单，以便于审查过程中的快速检索与提供。在审查过程中，通常会随机抽查至少一起质量活动，抽查的重点通常聚焦在与产品工艺和质量密切相关的环节，如偏差、OOS/OOT 和变更等。对于偏差和 OOS/OOT 调查事件，审查的重点在于调查过程的科学严谨性和逻辑严密性，审查时特别关注调查过程中是否采用了科学的方法论，是否排除了所有可能的干扰因素，以及根本原因的判定是否基于充分的实验数据和分析。在变更控制方面，审查的重点在于变更评估的全面性，即是否充分考虑了变更可能对产品质量、工艺、法规符合性等方面带来的潜在影响。此外，还需关注变更行动项的完整性，即是否制定了详细的实施计划，并确保所有相关方均能及时获取变更信息，特别是变更通知客户的及时性，应确保客户在变更实施前能够充分了解变更内容及其可能带来的影响，以避免因信息不对称而导致的质量风险。

原料药企业在质量审计过程中涉及的缺陷，涵盖文件质量体系文件、设备、质量管理和生产管理等几个方面。统计台州市某原料药生产企业 2022—2024 年间国外官方和客户审计共计 140 次 (2022 年 35 次、2023 年50 次、2024 年 55次) 缺陷内容为例，缺陷项分布情况如表 1 所示。

表 1 2022—2024年某API生产企业缺陷项目统计

注：数据来源浙江某药业。

结合 2022—2024 年国外官方和客户审计以及与其他 API 企业质量经理交流所得，在国外官方和客户审计的主要或高频缺陷内容如下：

(1) 文件管理。首先，一些原料药企业文件体系缺乏系统性，程序文件内容不完整且更新滞后，未能及时跟进法规变化；其次，记录模板设计不合理，与实际操作流程不匹配，导致填写不规范、记录不及时、信息缺失等问题频发^[9]；最后，生产与检验记录管理混乱，存在重复记录、数据不一致等现象^[10]。这些问题的根源在于企业未建立有效的文件生命周期管理机制，缺乏标准化操作培训和定期审核制度。此外，跨部门协作不畅也加剧了文件管理缺陷，影响数据完整性和追溯性。

(2) 设备。设备相关缺陷分布在连接的管道标识缺失，内容物不清晰或没有清洁状态；主要设备中缺少用户需求 (URS)、设计确认 (DQ) 内容参数与设备本身不匹配，设备性能确认 (PQ) 未按照每个产品进行；同一测试点的 SIS 仪表和工艺参数仪表数据显示差值大，校准后未进行补偿；设备维护保养严格按照设备校验计划内容进行；设备使用记录未能完整记录设备的使用、维护和确认历史；设备清洁不到位，设备生锈或卫生死角未进行清洁。

(3) 质量管理。质量管理相关缺陷分布在 QC 实验室管理不规范，检验用试剂、培养基、标准品 / 对照品管理不到位，培养基未有平衡管理，标准品 / 对照品开封有效期未经研究规定或规定不合理；对照品与领用的检验样品物料不平衡；稳定性研究条件不全面、未涵盖产品所有注册地址的气候带条件；分析方法验证和确认存在缺陷，关键质量属性 (如水分、颗粒度等)的分析方法未进行验证，或验证项目、数据不完整；是否使用了合适的风险评估工具 (FMEA、FTA等) 在偏差调查等质量活动中运用^[11]，实施过程的深度、正式程度和文件化程度与风险水平不相适应；OOS/OOT、偏差调查常见问题包括根本原因的排查证据不够充分，根本原因的判定过于主观，缺乏科学依据，整改措施不够彻底，纠正与预防措施 (CAPA) 的有效性评估不足，进而导致偏差和 OOS/OOT 事件反复发生。

(4) 生产管理。生产现场相关缺陷分布在员工记录批记录、辅助记录、设备状态、物料收发台账未按 SOP及时、规范填写；批生产记录中的数据结果超出范围而未进行偏差调查；操作人员回答岗位操作未按照岗位操作规程进行回答，引发人员培训和资质确认问题。

(5) 物料管理。物料相关缺陷分布在接收区域不能防雨、防晒或物料发放过程无防雨措施；库房的自动温湿度记录电子数据原始数据未定期储存、备份，或电子打印数据超过库房温湿度标准，未进行异常或偏差调查；物料的“先进先出、近有效期先出、开封先出”原则未严格执行；物料质量标识内容不清晰或粘贴不牢；物料的生产厂家信息和批准供应商清单不一致；物料缺少厂家质量报告单或质量报告单未进行审核。

(6) 厂房与设施。缺陷主要分布在厂房、车间未进行验证，厂房改造或维修未进行变更控制或偏差调查；仓库的储存区域面积、温度条件与生产规模不匹配；公用系统自动报警数据条款存在删除或未调查情况。

(7) 机构与人员。缺陷主要分布在部门职责不清晰、实验室或 QA 部门人员不足，不能很好地进行履责；培训造假，培训课时超过人员工作时间，培训结果的考核内容简单，操作类文件未进行现场实操考核；人员资质确认评估内容缺少考核数据。

(8) 确认与验证。缺陷主要分布在确认与验证前未进行风险评估，确认与验证方案未按照风险评估进行书写；产品和中间体分析方法未按照 GMP 要求完成验证^[12]，就进行检测放行；计算机化系统验证内容数据不齐全或验证项目不全；设备确认中特别是设备带有 PLC 系统的，缺少 PLC 验证。

(9) 其他方面。在质量管理程序或验证文件中，存在错别字、词不达意、语句不通顺或英文翻译错误等问题，可能对企业在国外官方审计 (如FDA、EMA等)或客户质量审计中的形象产生负面影响。此类问题不仅会降低文件的专业性和可信度，还可能引发审计方对企业质量管理体系严谨性和执行力的质疑，进而影响审计结果的判定，甚至导致出现关键缺陷项的提出或不符合项的记录问题。

4.1 构建全周期精益自检体系

基于质量风险管理理念，企业应建立覆盖“计划—执行—检查—改进”(PDCA 循环) 全周期自检机制，练好“内功”。自检是对质量体系的自我提升过程，以中国GMP 规范、ICH Q7、PIC/S GMP 指南为基准，从 GMP质量管理六大体系入手，企业应建立专业的检查员队伍，队伍应包含质量、安全、生产、设备、仪表、检验等SME(主题专家) 人员，定期组织公司级、部门级和岗位级的精益化自检，重点检查数据完整性、质量活动闭环率等关键指标，并设专人进行跟踪。引入数字化工具可显著提升自检效能，通过部署 QMS(质量管理系统) 与 LIMS(实验室信息管理系统) 的互联互通，实现偏差报告自动触发 CAPA(纠正与预防措施)、审计缺陷实时生成整改工单等。

4.2 加强培训管理

培训也是知识传承的管理，让员工能够掌握正确的操作方法，可以促进工作质量的提高，使员工整体素质得到提高，从被动服从到主动参与转变。在年度培训计划和岗位技能培训之外，还要做好老员工与新员工之间的知识传递，总结每次审计 / 自查缺陷、偏差调查和变更等质量活动的复盘或建立对应思维导图，对企业员工进行培训、考核，实现知识共享和传递，修炼员工的质量管理基本功。培训能够确保审计过程中审计官所提问题得到统一答复，避免因不同人员对同一问题给出不同答复而导致缺陷。在生产、检验等各项活动过程中，一定要与现行的操作规程保持一致性，对操作过程中的相关记录保持完整性和真实性，并符合当前规范要求。

4.3 加强可视化管理

法规的更新迭代速度快，企业应设专人收集和辨别法规变化及其对生产质量管理体系文件影响。对原有文件化、模板化的文件和流程，应使用 PDCA 循环理论对生产现场的人员、设备、物料、规程、生产环境等各个生产要素保持持续改进，通过价值流分析，画出工作流程图，实现各生产要素的合理配置，从而规避生产过程中的浪费，降低生产成本，由繁化简，实现可视化管理。可视化管理可以迅速直观地传递视觉信息，确保信息高效传达，也利于暴露问题、防止错误发生、提高生产效率和产品质量，对官方和客户留下正面的印象，提高审计通过概率。除此之外，原料药生产企业也应注重质量活动和 CAPA 总结，在不断检视、解决问题中，得到经验，并整合相应经验形成文件化、模板化和标准化模块，最终实现可视化管理，使企业形成良性循环，从而提高企业自身的质量水平。

4.4 引入智能制造

当前我国大数据、人工智能等数字化技术发展飞速提升，国家更是鼓励企业实现数字化管理，为制药行业提质增效、转型升级、创新发展提供新动能^[13]。制药企业特别是原料药生产企业更需以战略眼光布局智能制造体系，通过连续流生产技术实现反应过程精准控制，运用模块化生产单元构建柔性化产线，依托自动化控制系统打造数字化车间。这些先进制造模式不仅可将生产效率提升，还能通过实时数据采集优化质量管控，使原料利用率提高，显著增强企业应对EMA、FDA 等国际严格监管的合规能力。此外，“远程 +现场”检查已成为国内外药品监管和客户审计中新兴的检查模式^[14]，企业通过部署 MES、SCADA 等智能制造系统，可构建覆盖生产全流程的数字化追溯平台，实现关键数据实时调阅、生产画面远程传输、偏差事件在线分析，使审计准备时间缩短 50% 以上。这种透明化、可视化的智能管理体系，既符合药品监管现代化改革方向，又能有效满足全球客户对于供应链可追溯性的严苛要求，为国内药企参与国际竞争提供了重要技术支撑。

随着近年来药监机构和客户对药品质量的重视，原料药企业的生产质量管理体系在不断完善，然而质量管理仍为原料药出口企业相对薄弱的掣肘环节。API 生产过程中的质量风险主要存留在人、机、料、法、环等多个方面^[15]，生产企业须做好生产质量管理体系建设，并加强自检、员工培训、可视化管理和引入智能制造，以持续完善质量管理体系，有效提高质量管理水平，形成良性生产和发展，有助于达到国外官方和客户质量要求、提高审计的通过率。

为保有原本的国际市场、保持高质量发展转型，中国原料药产业在坚持创新绿色发展、优化出口结构、提倡智能制造的同时，还应抓住“一带一路”建设带来的机遇，在合理评估沿线国家潜在的政治经济风险后，积极响应国家建立境外贸易合作区的政策，投入医药海外产业园的建设，以期开拓国际原料药新市场和增加沿线各国原料药出口力度，并争取获得经济方面的优惠支持，比如支付方式和结算方式等。