怎么看待GMP检查缺陷？

严重缺陷和主要缺陷

2025-02-18

今天谈谈GMP的严重缺陷和主要缺陷。

一、为什么关注严重缺陷和主要缺陷？

《药品检查管理办法（试行）》是药品检查的主要依据，里面规定了

现场检查结论分为符合要求、待整改后评定、不符合要求。

存在严重缺陷，则检查结论为不符合要求，也就是不符合药品生产质量管理规范，后面紧跟着就是行政处罚。

存在主要缺陷，则现场检查结论为待整改后评定。虽然经过整改，大概率最终的结论是符合要求。但是这中间有整改时间（30个工作日以内）、评定时间（收到整改报告后20个工作日内），等拿到检查报告时间就过去一两个月了。这对于等着GMP检查结论，新品种才能上市的企业来说，时间太漫长了。

二、哪些属于严重缺陷、主要缺陷？

这就需要看另一个文件，2014年原国家食药总局发布的《药品生产现场检查风险评定指导原则》。

严重缺陷是指与药品GMP要求有严重偏离，产品可能对使用者造成危害的缺陷。属于下列情形之一的为严重缺陷:

1、对使用者造成危害或存在健康风险;

2、与药品GMP要求有严重偏离，给产品质量带来严重风险;

3、有文件、数据、记录等不真实的欺骗行为;

4、存在多项关联主要缺陷,经综合分析表明质量管理体系中某一系统不能有效运行。

主要缺陷是指与药品GMP要求有较大偏离的缺陷。属于下列情形之一的为主要缺陷:

1、与药品GMP要求有较大偏离，给产品质量带来较大风险;

2、不能按要求放行产品,或质量受权人不能有效履行其放行职责;

3、存在多项关联一般缺陷,经综合分析表明质量管理体系中某一系统不完善。

三、具体有哪些例子？

1、严重缺陷

（1）最常见的就是生产检验记录不真实。

比如，中药饮片的产地片，原药材购进就是饮片，但是生产记录中还有药材净选、润、切的生产记录。

中成药的提取物涨膏，生产出来3桶，但生产记录中只敢写2桶。这个证据不好收集，但“堡垒都是从内部攻克的”，有了内部举报就简单了。2024年上海局就公布了一则行政处罚。

化药企业生产注射剂，湿热灭菌时灭菌柜故障，灭菌曲线丢了。企业修改灭菌柜的时间，把时间往前调几天，再用注射水当成药品模拟灭菌，得到真实生产当天日期的灭菌数据。

特殊药品生产企业，要求生产过程必须配备监控视频。生产记录显示灌装过程中每半小时测一次装量，拿着生产记录显示的时间去视频监控室，结果发现没有测量直接写的测量数值。

（2）对产品质量带来严重风险。这种通常是检验出了问题，原来应该是检验不合格的产品，因为操作失误，检验认为是合格的产品。（如果是故意修改数据，就是检验数据不真实）。

比如，液相色谱检查，积分方法调用错误，有关物质实际是不合格；还有更奇葩的，明明做出来的检验结果是不合格，但检验报告上却显示的合格。

2、主要缺陷

（1）无菌产品的无菌管理方面是常见的主要缺陷，通常是由多个一般缺陷组成的主要缺陷。这方面的缺陷，大家应该很熟悉了，就举几个常见的例子吧。

生物制品中无菌的原辅料，在C级环境下开口称量，然后再退回冷库。企业未对该过程的污染风险进行评估或验证；B级生物安全柜，混合及除菌过滤时未进行环境监测；未对关键溶液最终除菌滤器进行完整性测试；未对关键溶液除菌过滤工艺进行验证或评估；

无菌区厂房设施设计存在无菌管控风险，如房间门把手、难清洁的门锁等；无菌区厂房设施设备维护不当，存在污渍、断裂等不便于日常清洁的情况；无菌区物流通道与较低级别区域未经过逐级缓冲控制等。

（2）偏差管理

这种通常是由多个一般缺陷合并而成。一是没有找到根本原因，一些偏差写的是可能是什么什么原因，比如包衣不合格，推测是包衣材料的问题，但是包衣材料入厂检验合格，也没有发起质量投诉；二是重复发生的偏差，环境湿度不合格，导致包衣不合格，后续又因为环境不合格导致包衣失败；三是过程控制低于工艺规程要求，但没有发起偏差调查。

其他方面也有可能出现主要缺陷，通常是多个关联的一般缺陷，就不展开了。

内容来源：微言药事

责任编辑：邵丽竹

审　　核：何发