冻干工艺经验谈之物料选择

2025-01-15

采用固体形式储存的注射剂绝大部分由于其在液体状态下储存的化学性质和/或物理性质不够稳定，采用冻干的方式降低化学降解的速率，又或者使制剂维持良好的物理稳定性以保证效价，如微球、脂质体等。

本文重阐述合理的物料选择对化学稳定性的影响，以注射用西维来司他钠为例。

注射用西维来司他钠原研为日本某公司产品，中国药监局公布的参比制剂也是该公司产品，该品种并未在北美市场上市。这里不讨论药效学，仅讨论不同配方形式的化学稳定性。

组分	单剂量产品用量	作用
西维来司他钠	100mg	药物活性成分
枸橼酸	0.96mg	pH调节剂
氢氧化钠	4.6mg	pH调节剂
注射用水	至处方量	溶剂

枸橼酸首先与氢氧化钠反应生成枸橼酸钠，枸橼酸钠作为缓冲盐，保护酯基在羧酸离子化的过程尽量少的水解，并为货架期制品提供pH缓冲，使货架期中制品的酯基保持在较低强碱环境中，降低酯键水解程度。通过加速稳定性研究，采用枸橼酸钠做缓冲盐的制品化学稳定性更好，水解产物基本上与原研一致。

但是原研品中未检测到枸橼酸根。虽然确实大幅度改善了制品的化学稳定性，但按照国内仿制药的要求，采用枸橼酸钠缓冲盐的方式行不通。继续延伸，既然原研也使用磷酸缓冲盐，为什么稳定性依然不错：

重新审视西维来司他钠的结构，这个化合物除了比较脆弱的酯键外，其它化学键相对稳固，主要降解产物来自这个酯键的水解降解。纵观整个化合物的官能团，其水溶性不理想，在羧基上接钠盐的目的在于加强化合物的离子强度，使其具有预期的水溶性，所幸以西维来司他为原料进行产品制备：

将西维来司他加入磷酸钠盐的缓冲溶液中制成混悬液再在低温条件下用NaOH溶液滴定，单剂量制品的NaOH消耗量由上表中的4.6mg增加到12.8mg，冻干后的产品进行60℃高温加速降解，水解降解程度果然与参比制剂一致。通过实验验证使用西维来司他为原料的实验设计思路是正确的：与西维来司他相比，直接使用西维来司他钠导致原本应与西维来司他成盐的氢氧化钠未能消耗，仍然以强碱的形式存在于最终澄清溶液中，又因为磷酸缓冲盐的存在，环境pH虽然相同，但NaOH提供的氢氧根浓度不同，这些过量的氢氧化钠是导致制品货架期水解降解的关键因素。

总结：

虽然最终制品中化学成分与说明书中列出的完全一致，虽然制品的表征特性完全相同，但使用不同的物料、不同的配制方法可以控制产品带来不良化学稳定性后果的成分符合产品化学稳定性预期，产品的化学稳定性取决于物料的选择，通过调整冻干参数无法从本质上提高货架期化学稳定性。

内容来源：冻干三维空间

责任编辑：邵丽竹

审　　核：何发