Science｜西湖大学陈子博：开发基于蛋白质的人工神经网络

2025-01-05

细胞天然地处理多种分类线索，例如应激和发育信号，以启动细胞功能，并产生不同的结果；免疫细胞根据检测到的信号对威胁做出反应；p53信号通路决定是修复损伤还是启动自毁来预防癌症。

科学家们一直在努力创造能够在细胞内复制这种决策过程的人工系统。现有的大多数尝试依赖于DNA或RNA，而DNA或RNA还需要进一步翻译为蛋白质来执行功能，导致整个过程缓慢且不那么直接。

而最近，西湖大学和加州理工学院的研究人员没有使用基于DNA或RNA的系统，而是在活细胞中设计了一个完全基于蛋白质的系统，由从头设计的蛋白质异二聚体及工程化病毒蛋白酶构建决策回路，可以处理多种信号并根据这些信号做出决策。研究团队将该系统命名为——Perceptein（感知蛋白），该名称是由感知机（Perceptron）和蛋白质（Protein）组合而来，感知机是一个基本的人工神经网络概念，通过将输入特征映射到输出决策，以有效解决二元分类问题。

该论文于2024年12月12日发表在了国际顶尖学术期刊Science上，论文题为：A synthetic protein-level neural network in mammalian cells。西湖大学陈子博研究员为论文第一作者兼共同通讯作者，西湖大学为论文第一单位，该论文此前于2022年7月在预印本平台bioRxiv上线。

通过将神经网络理论中的概念与蛋白质工程相结合，“感知蛋白”代表了一种能够在蛋白质水平上执行分类计算的生物系统，类似于基本人工神经网络。这种“感知蛋白”回路可以对不同的信号进行分类并做出相应反应，例如决定是维持生存还是接受程序性细胞死亡。

陈子博研究员

陈子博，2013年于新加坡国立大学获得生命科学一等荣誉学士学位。2013-2018年在华盛顿大学David Baker实验室获得生物化学博士学位。2019-2022年在加州理工学院Michael Elowitz实验室从事合成生物学研究。在David Baker实验室期间，作为第一作者发表了1篇Nature论文（正交蛋白异二聚体的可编程设计）和1篇Science论文（从头设计蛋白质逻辑门）。2022年加入西湖大学生命科学学院，建立生物编程实验室。

在这项最新研究中，研究团队组装了六种感知蛋白成分和两种输入蛋白，这是一个完整的双输入双输出回路所必需的。他们选择了两种著名的蛋白酶——裂解烟草蚀纹病毒蛋白酶和烟草脉斑驳病毒蛋白酶，并以一种控制蛋白酶裂解和降解的方式将它们融合。

通过创造以特定方式结合在一起的蛋白质对，这些蛋白质排列成感知蛋白网络，在感知蛋白网络中，一些蛋白质激活自己，抑制其他蛋白质。这确保了当多个信号出现时，只有最强的一个触发反应，而忽略较弱的信号，从而实现一种“赢家通吃”的输出。

图1 赢家通吃的神经网络计算可以使用工程蛋白质来实现

为了测试感知蛋白回路的激活，研究团队设计了一个稳定的人胚肾报告细胞系。该细胞系包含一个同时表达两种荧光蛋白的结构：Citrine（黄色荧光）和mCherry（红色荧光）。每个荧光蛋白都被标记上一个裂解激活的N端降解子（N-degron），该N-degron是感知回路中两个输入蛋白酶之一的特异性信号。当相应的蛋白酶被激活时，它会裂解degron，从而减少荧光。这种设置使研究团队能够根据荧光水平对活性进行视觉和定量评估。研究团队证实，每种蛋白酶变体只特异性地减少了其靶标报告基因的荧光。

进一步的验证实验表明，输入蛋白正确地重组了它们的靶标蛋白酶。通过改变感知蛋白成分水平，可以有效地微调决策结果，即使输入时间发生变化或引入噪声，性能仍然保持强劲。

为了展示实际应用，研究团队将感知蛋白回路的输出连接到caspase-3凋亡通路。这种连接允许回路根据特定的输入条件触发细胞死亡，将基于荧光的输出转化为细胞的生死决策。

图2 赢家通吃的神经网络电路对哺乳动物细胞中的输入进行分类

该研究证明了利用合成蛋白在哺乳动物细胞中构建模拟人工神经网络的回路来进行复杂信号分类的可行性。这些回路在可编程疗法中具有潜在应用价值，细胞可以对疾病特异性信号做出反应，并产生量身定制的输出，例如选择性细胞凋亡或其他细胞反应。此外，该研究还表明，可以利用相互作用蛋白作为一种基于生物学的人工智能来构建复杂的计算系统。

加州理工学院Michael Elowitz教授、西湖大学陈子博研究员为论文共同通讯作者，陈子博为论文第一作者，西湖大学为论文第一单位。

内容来源：生物世界

责任编辑：邵丽竹

审　　核：何发

特别策划 | 生物制药管罐系统CIP过程中的常见问题

随着生物技术的飞速进步，生物药品在疾病治疗中的地位日益突出，已成为医药产业的重要增长点。然而，生物药的工艺开发和生产过程极其复杂，涉及多个学科和技术领域，对工艺水平和生产能力都提出了很高的要求。在此背景下，深入探讨生物制药工艺与生产的关键技术、发展趋势和面临的挑战，对推动我国生物医药产业的创新发展具有重要意义。去年，珐成浩鑫特别设立了技术大讲堂这一学术品牌，主要聚焦生物制药，整合行业前沿理论与实操经验，搭建起知识与应用的高效转化桥梁，为生物制药产业升级注入强劲动力。值此2025年开年之际，PharmaTEC制药业联合PHARMAC珐成制药系统工程（上海）有限公司及其学术品牌珐成浩鑫技术大讲堂共同推出特别策划——《生物制药工艺与生产》专题，旨在为整个产业的高质量发展添砖加瓦。此次专题内容汇集了众多来自生物制药行业的资深专家，他们将分享对生物制药工艺与生产领域的深刻见解和前沿思考。他们从“鑫” 视角出发，分享对生物制药工艺与生产领域的深刻见解和前沿思考，力求工艺精益求精。专题内容多元、覆盖面广，涉及生物制药工艺与生产的众多关键领域，我们将陆续刊登专业文章与君共赏。

作者：黄思源、侯泽铭
特别策划 | 如何做好喷淋球覆盖测试？
数字化驱动合成生物学的未来：从研发到生产的智能化路径（上）
油浴仪测定生物指示剂菌种在氯化钠注射液中 D 值影响因素研究
浅谈生物制药计量
基于计算流体动力学技术的西林瓶灌装机充氮系统性能分析

Science｜西湖大学陈子博：开发基于蛋白质的人工神经网络

评论

热点文章