制药设备定期回顾的探讨

路佳特 2024-11-08

从法规角度、工艺层面、设备本身功能等角度出发，探讨设备定期回顾的目的、内容和要求，包括厂房设施、公用系统和设备。设备定期回顾本身的主要目的是通过审核偏差、变更、维修维护、工艺相关数据的趋势等角度，看设备是否还处于确认状态。另外，通过定期回顾，去发现设备本身存在的问题，并制定措施去纠正和预防。

设备从采购、设计、确认与接收、运行和改进，直到设备退役是设备的一整个生命周期。设备的确认状态从成功完成确认开始，就正式进入到维护和运行阶段。在该阶段里，法规要求要定期评估设备的确认状态，确保设备始终保持在良好的运行范围内，如果发现设备确认状态有偏离，需要重新进行确认或者采取其他措施。设备的生命周期可以概括为以下阶段：计划采购、明确用户要求、确认与接收、维持设备确认状态、改善、设备退役。

设备在运行过程中，随之会产生几个方面的数据和信息。比如设备在生产过程中可能会发生偏差，工厂对设备进行的一些变更，设备本身产生的相关工艺数据和报警，设备的一些紧急维修和定期维护等方面，所有这些都反映了设备在运行中的表现和状况，从这几个方面可以推导和评估出设备是否还处于确认状态。

Part.01

法律法规

1.1

FDA 21 CFR 211.68(b)

“Input to and output from the computer or relatedsystem of formulas or other records or data shall be checkedfor accuracy. The degree and frequency of input/outputverification shall be based on the complexity and reliability of the computer or related system.”

对于从计算机系统和相关系统输入和输出的配方，或者其他记录或数据需要检查其准确性。对于输入和输出核实的程度和频率，需要基于系统的复杂程度和可靠性。

此处FDA的要求主要是2点：一个是检查什么东西，另一个是检查要基于系统的复杂程度和可靠性。那么企业在履行这条法规时，要研究和评估出系统输入和输出具体体现在何处、哪些是关键的，并且可以反映设备运行的准确性，是否依然符合当初的设计要求。

1.2

中国2010版GMP附件2

第九章再确认和再验证

第五十条对设施、设备和工艺，包括清洁方法应当进行定期评估，以确认它们持续保持验证状态。

第五十三条当验证状态未发生重大变化，可采用对设施、设备和工艺等的回顾审核，来满足再确认或再验证的要求。当趋势出现渐进性变化时，应当进行评估并采取相应的措施。

从以上2条可见，从设备和工艺的再确认和再验证角度出发，通过定期回顾审核，如果确认设施、设备和工艺依然处于确认和验证状态，那么就不需要再执行再确认和再验证。反之，需要进行再确认和再验证，或是采取其他相应措施。

Part.02

定期回顾的目的和益处

定期回顾的目的主要是确保系统依然是满足法规要求，适合其既定的用途，符合公司的政策和规章制度。同时，提供一个独立的保障报告给到管理层，说明对于设备和系统的控制措施在发挥其功能，设备的功能运行正常，设备依然处于确认状态。最后，可以通过回顾找到一些运行不正常，或是无效的控制手段，告知管理层有些需要被移除取消，有的需要做一些改善。在有的公司，该定期回顾也有可能被用于实现生产的精益求精和持续改善。

Part.03

定期回顾的执行

3.1

定期回顾的流程

设备定期回顾大致分为：界定评估范围、制定评估周期、确定评估项目、收集数据和评估、结论和改善计划。

3.2

界定评估范围

一般只有做过确认和验证的设备和计算机系统才需要进行此类评估，这些设备在生产制造过程中一般都扮演比较重要的角色，一般称为直接影响系统。这些设备一般都具备以下几个特点。

(1)直接接触产品，生产或接触用于产品制造的原辅料。

(2)有清洁和消毒、灭菌的功能。

(3)直接影响产品质量，或者保护产品的质量。

(4)产生的数据用于判定产品释放。

以上条件如果满足其中一条或者以上，均需要做确认，也就是说都需要进行定期回顾。

其他设备，可以由企业依据复杂程度、关键程度和对产品质量的影响程度决定，亦或是使用其他方法界定执行定期回顾的设备范围。

3.3

制定评估周期

评估周期的制定一般是基于设备的复杂程度、关键程度、使用状况、偏差和变更历史等角度考虑。比如一个无菌灌装设备的回顾周期，肯定要小于等于一个包装的设备；一个年生产批次100批的设备回顾周期，肯定要小于等于年生产批次50批的设备；一个发生重大偏差和变更的设备的回顾周期，肯定要小于等于未发生偏差和变更的设备。

评估周期可以从1年到3年不等，依据以上因素综合评估其风险高低。风险低的设备，可以3年执行一次回顾；风险中等的设备，可以2年执行一次回顾；风险高的设备，可以每年执行回顾。这里要补充建议的是，对于直接影响的系统，包装线和关键公用系统(注射用水、纯蒸汽、纯化水等)，最好每年进行一次回顾。

所有被执行定期回顾的设备的回顾周期，要写清楚理由，并形成一份计划，最好在每年的12月底前完成下一年度的计划，并得到质量部的批准。

3.4

确定评估项目和执行评估

3.4.1 系统相关数据

用于药品生产制造的设备一般其本身都会产生数据，或是人为地去监控一些反映系统性能的数据。此处笔者主要介绍2类：一类是关键工艺参数，另一类是环境监测数据。

关键工艺参数是工艺规程上规定的关键参数，是通过控制设备的某一功能的参数，来实现工艺过程中的重要环节。这些参数通常情况下，会被记录在纸质批记录上，或是直接被计算机系统抓取并保存。

环境监测数据包括对洁净区的尘埃粒子、沉降菌和浮游菌采样，对注射用水和洁净压缩空气采样等，这些数据最好也与上一周期内的做对比。比如，每个月对纯化水的菌落总数采样，结果记录在一个实验室信息管理系统里。到了年度定期回顾的时候，从该系统里直接导出一年内菌落总数的统计图，分析有无超过警戒限度和纠偏限度。

3.4.2 偏差

偏差是质量体系里分厂重要和经典的管理手段和工具，是戴明环里承前启后的一步。设备在使用过程中难免会遇到偏差事件，对于回顾周期内发生的所有跟设备相关的偏差，我们都应该一一罗列出来：偏差编号、偏差描述、偏差级别、根本原因、纠正与预防措施。

重点是看是否找到了根本原因并制定了纠正与预防措施，这些纠正与预防措施目前执行的情况如何。对于重大偏差一定要找出根本原因并制定纠正与预防措施，并在回顾时单独分析和评估；对于低级别的偏差，可以只回顾周期内偏差趋势，并与上一周期的同一级别的偏差数量做比较。

3.4.3 变更

变更也是设备定期回顾中比较关键的信息，设备相关的变更有对硬件的变更，也有对软件的变更；有影响较大的变更，也有影响微小的变更。我们回顾变更是看，在回顾周期内的这些变化对设备的确认状态是否有影响、设备是否还处于确认状态。

选择的变更包括2类：一类是还在执行中的变更，一类是已经执行结束的变更。执行中的变更统计以下信息：变更编号、变更描述、变更级别、目前状态、是否成功。

回顾以上变更信息时，我们要综合和整体地看所有变更，不能单独和片面地分析。要考虑所有变更累积起来，对设备确认状态的影响，尤其是在执行中的变更。

3.4.4 维护和维修

设备在完成确认后，在日常的使用过程中会有故障发生，所以维护维修就是避免故障发生和解决故障的措施，这些措施是保证设备处于确认状态的非常关键的手段。我们在做设备定期回顾时，可以从以下角度分析维护维修。

(1)仪表校验。 列出所有用于测量关键工艺参数的仪表，或是会产生用于GMP决策的仪表的校验情况，需要罗列：仪表编号、位置、量程和精度、校验周期、校验有效期至。同时，要考虑该回顾周期内，仪表校验是否有出现过失败的情况，如果有校验失败的情况需要说明原因和当时采取的行动。

(2)故障维修。 统计回顾周期内发生故障的信息、故障类别是什么、当时做了何种维修、结果如何。这些信息可以从设备日志中获得，数据可以同上一个回顾周期进行对比。对于有上升趋势的故障要有措施，降低其发生次数；对于屡次发生的同类型故障,要有跟踪解决计划；对于占比最多的故障类别，要着重查明原因和制定改善措施。故障类别可以分为：人员操作不当、设备不当安装、维修、维护不到位、备件问题、堵塞和磨损、失去动力等。故障维修可以统计以下信息：维修编号、故障类别、维修内容、原因、措施和结果。

(3)定期维护。 执行定期维护是为了避免设备故障频繁发生，提高设备可靠性和利用效率，保持设备满足使用需求，始终处于确认状态。回顾周期内定期维护的情况，一个是看定期维护有没有按时执行，另一个是看执行结果是否成功，是否发现了一些隐藏的问题。定期维护可以统计以下信息:维护编号、维护对象、维护频率、是否按时成功完成。

3.4.5 图纸和文件

设备一般都会有机械图纸、电气图纸、管道和仪表图等。图纸上的信息，往往反映了设备比较重要的信息，比如工艺流程、功能部件、动作原理、布局位置等，都是设备实现其预期功能的重要信息。这些图纸会从设备设计初期就产生，伴随着设备的运行和变化，本身有保持不变的，也有多次更新的，直至设备退役时将图纸归档或销毁。那么我们在做定期回顾时，可以统计以下信息：图纸编号、图纸名称、版本号、存放位置。

设备相关文件范围很多，主要包括设备的标准操作规程，维修、清洁和操作的工作指导书，设备确认文件等。设备文件通常反映或者指导设备的维修、清洁和操作；确认文件反映了设备的确认结果，及其主要功能。有的文件是在设备试车和确认过程中起草，有的是在生产运行中起草，一起跟随设备的生命周期直至设备退役。

回顾文件时，要考虑文件是否能反映实际操作、有没有差距；文件是否符合现行法律法规、是否存在不一致或者缺陷的地方；设备的关键参数与确认时有无变化和调整。

3.5

结论和改善计划

根据以上项目评估出的结果要写在结论中，判定设备是否还处于确认状态、运行是否稳定可靠、是否满足使用要求。如果有制定出改善计划，那么这些行动要在评估报告结尾罗列清楚，包括执行内容、负责人、截止日期等。

Part.04

结语

设备是药品生产的基础和工具，它们的表现直接影响到药品的质量。设备定期回顾像是对人的定期体检一样，定期评估设备的运行和确认状态，发现问题并解决问题。同时，它也解决了未经评估就盲目进行再确认的问题。既降低了再确认失败的风险，也降低了再确认带来的资源浪费。目前国内药厂对设备定期回顾的理解和执行方法有很多，该文也只是从其中一个角度阐述，希望可以提供一点帮助和启发，使设备定期回顾可以更广泛、更有效地在行业内实施。

参考文献

[1] U.S. Food and Drug Administration.Code of FederalRegulations Title 21,Volume4,211.68(b),RevisedasofApril[Z].2015.

[2] E.U. Pharmaceutical EudraLex.Volume 4, Good manufacturing practice (GMP) Guidelines, Annex 15 Qualification and Validation[Z].2015.

[3]《药品生产质量管理规范(2010年修订)》,附件2,确认与验证[Z].

[4] ISPE Baseline Guide Volume 5 - Commissioning andQualification[Z].2001.

[5] 顾俊.GMP设备如何通过周期性回顾以确认设备可靠性[J].科技资讯,2009(23):77.